来源：iNature（ID：Plant_ihuman）
胶质母细胞瘤 (GBM) 是一种普遍且高度致命的胶质瘤，具有快速的肿瘤进展和频繁的复发。GBM 中周细胞的过度生长控制着血管周围生态位的生态，但它们在介导化学抗性方面的功能尚未得到充分探索。
２０２１年７月８日，陆军军医大学卞修武，平轶芳及Shi Yu共同通讯在Cell Research在线发表题为“Pericytes augment glioblastoma cell resistance to temozolomide through CCL5-CCR5 paracrine signaling”的研究论文，该研究发现周细胞可增强血管周围生态位中 GBM 细胞的 DNA 损伤修复 (DDR)，从而诱导替莫唑胺 (TMZ) 化学抗性。
该研究发现增加的周细胞比例与加速的肿瘤复发和更差的预后相关。GBM 异种移植物中周细胞的遗传耗竭增强了 TMZ 诱导的细胞毒性并延长了荷瘤小鼠的存活时间。从机制上讲，周细胞分泌的 C-C 基序趋化因子配体 5 (CCL5) 激活 GBM 细胞上的 C-C 基序趋化因子受体 5 (CCR5)，使 DNA 依赖性蛋白激酶催化亚基 (DNA-PKcs) 在 TMZ 处理后介导 DDR。通过可穿透大脑的 CCR5 拮抗剂 maraviroc (MVC) 破坏 CCL5-CCR5 旁分泌信号传导，可有效抑制周细胞促进的 DDR，并有效提高 TMZ 的化疗功效。具有高 CCL5 表达的 GBM 患者来源的异种移植物受益于 TMZ 和 MVC 的联合治疗。该研究揭示了周细胞作为增强 GBM 细胞中 DDR 信号传导的外在刺激物的作用，并表明靶向 CCL5-CCR5 信号传导可能是提高针对 GBM 的化疗疗效的有效治疗策略。
另外，２０２１年７月８日，军事医学科学院刘兵，兰雨，四川大学胡洪波及陆军军医大学文爱清共同通讯在Cell Research在线发表题为“Delineating spatiotemporal and hierarchical development of human fetal innate lymphoid cells”的研究论文，该研究对受孕后 8 至 12 周的胎儿造血、淋巴和非淋巴组织中的人类造血干细胞/祖细胞、淋巴祖细胞、推定的先天淋巴细胞 (ILC)祖细胞/前体和成熟的 ILC 进行了分类，用于单细胞 RNA -测序，然后是批量和单细胞水平的计算分析和功能验证。该研究从造血干/祖细胞描绘了 ILC 谱系定型的早期阶段，主要发生在胎儿肝脏和肠道中。该研究进一步揭示了白细胞介素 3 受体作为具有 T、B、ILC 和髓样的胎肝淋巴祖细胞的表面标志物，而 IL-3RA 淋巴祖细胞主要是 B 谱系。值得注意的是，该研究确定了每个 ILC 亚群的异质性和组织分布，揭示了每个 ILC 亚型的前体共享的增殖特征。此外，在胎儿胸腺中发现了一种新的非常规 ILC2 亚群（CRTH2–CCR9+ ILC2）。总之，该研究阐明了人类胎儿 ILC 层次结构逐步形成的精确细胞和分子特征，具有显著的时空异质性。
２０２１年７月８日，复旦大学鲁伯埙及丁滪共同通讯在Cell Research在线发表题为“Degradation of lipid droplets by chimeric autophagy-tethering compounds”的研究论文，该研究展示了一种通过自噬束缚化合物 (ATTEC) 降解非蛋白质生物分子的新策略，使用脂滴 (LD) 作为示例目标。LDs 是普遍存在的储存脂质的细胞结构，可以被自噬降解。该研究通过连接子将 LC3 结合分子与 LD 结合探针连接起来，设计并合成了此类化合物。这些化合物能够几乎完全清除 LDs，并在细胞和两个独立的肝脂质沉积小鼠模型中挽救 LD 相关表型。该研究进一步证实这些化合物的作用机制是通过 LC3 和自噬降解介导的。该研究证明了 ATTEC 降解 LD 的能力。从概念上讲，这种策略可以应用于其他蛋白质和非蛋白质目标。
２０２１年７月８日，中国科学院上海有机化学研究所刘聪及方燕姗共同通讯在Cell Research在线发表题为“Hsp70 chaperones TDP-43 in dynamic, liquid-like phase and prevents it from amyloid aggregation”的研究论文，该研究表明长链非编码 RNA NEAT1 优先结合 RRM1，后者提供了“成核核心”并促进了 TDP-43 NBs 的组装。该研究发现Hsp70 是 TDP-43 NB 的有效“动态守护者”提供了对细胞如何在细胞应激期间在“浓缩但高度动态”的 NB 中维持易聚集蛋白（如 TDP-43）的机制的新见解。
２０２１年７月８日，上海科技大学徐菲及卡罗林斯卡医学院Gunnar Schulte共同通讯在Cell Research在线发表题为“Cryo-EM structure of constitutively active human Frizzled 7 in complex with heterotrimeric Gs”的研究论文，该研究报告了 FZD7-mGs 的冷冻电镜结构，展示了本构活性如何通过异源三聚体 G 蛋白进入下游信号传导。简而言之，组成型活性 FZD7-mGs 的当前结构，连同之前发表的 FZD4 和 FZD5 非活性结构，为更准确地建模其他 FZDs 和计算机药物发现平台打开了大门，这将有助于发现新的治疗以帮助那些患有 WNT-FZD 信号传导疾病的人。
２０２１年７月８日，中国科学院上海药物研究所徐华强及蒋轶共同通讯在Cell Research在线发表题为“Structural basis for recognition of anti-migraine drug lasmiditan by the serotonin receptor 5-HT1F–G protein complex”的研究论文，该研究报告了与高选择性抗偏头痛药物 lasmiditan 结合的 5-HT1F-Gi 复合物的冷冻电镜结构。该结构揭示了 lasmiditan 在 5-HT1F 中的结合模式。该研究结构与之前报道的 5-HT1 结构的比较为 lasmiditan 对 5-HT1F 的选择性提供了基础。选择性的确定主要归因于lasmiditan的三氟苯基团与5-HT1F的特定EBP之间的相互作用。此外，该研究结构揭示了 5-HT1F 激活的保守机制和其他 5-HT1-G 蛋白结构中独特的 G 蛋白偶联构象。这些结果为设计选择性靶向 5-HT1F 的新一代抗偏头痛药物提供了合理的模板，从而避免了与曲坦类（ triptan）抗偏头痛药物相关的心血管副作用的主要缺点。
胶质母细胞瘤 (GBM) 是最普遍且总是致命的脑肿瘤。丰富的脉管系统是 GBM 的一个关键特征，并提供支持肿瘤增殖和进展的必要环境线索。周细胞是环绕血管内皮管的辅助细胞，是GBM 脉管系统的关键要素。已经充分证明，周细胞与内皮细胞相互作用以在生理环境下调节血管功能。在肿瘤的功能失调的脉管系统中经常观察到不规则的周细胞。新兴研究表明，周细胞控制肿瘤血管稳定性和通透性。周细胞覆盖与免疫细胞的迁移和浸润以及癌细胞的内渗相关，从而影响免疫监视和肿瘤转移。
最近的研究表明周细胞的增生会导致血管异常，从而影响抗肿瘤药物的递送。靶向胶质瘤干细胞 (GSC) 衍生的周细胞会破坏 GBM 中的血肿瘤屏障 (BTB)，导致化疗药物的渗出增加。这些结果强调了周细胞在维持周细胞和肿瘤细胞所在的肿瘤血管周围生态位的关键作用。然而，周细胞是否直接与肿瘤细胞相互作用以促进 GBM 恶性进展仍然难以捉摸。
GBM 细胞对包括化学疗法在内的常规疗法具有高度抗性，这不可避免地导致肿瘤复发和预后不良。替莫唑胺 (TMZ) 是 GBM 治疗的一线化疗药物，可有效穿透 BTB 并通过诱导 DNA 双链断裂引起细胞毒性。肿瘤细胞化疗耐药的一个主要机制是典型的 DNA 损伤修复反应 (DDR) ，通过激活ATM、ATR和 DNA 依赖性蛋白激酶催化亚基 (DNA-PKcs) 。鉴定 DDR 的肿瘤特异性途径启动和过度激活对于开发新型分子靶向疗法至关重要。
越来越多的证据表明，GBM 细胞中增强的 DDR 不仅是通过肿瘤内源基因表达模式的改变获得的，而且还通过来自肿瘤微环境的外源信号获得。特别是，GBM 中的血管周围生态位提供了促进肿瘤生长、血管生成和侵袭的环境线索。作为血管周围生态位的重要因素，周细胞密度与接受化疗的患者的预后呈负相关。
通过探究周细胞在调节 TMZ 治疗功效中的作用，发现周细胞的破坏对 TMZ 递送和渗透到 GBM 异种移植物中的影响可以忽略不计。然而，通过筛选从人 GBM 中分离的周细胞优先表达的可溶性因子，发现 GBM 周细胞大量分泌 C-C 基序趋化因子配体 5（CCL5）。CCL5 属于趋化因子超家族，在调节各种生理过程中起着关键作用。CCL5 在多种肿瘤类型中的过度表达与较差的患者预后相关。CCL5 主要通过刺激其受体 CC 基序趋化因子受体 5 (CCR5) 发挥作用，触发下游 RAC-α 丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶 (AKT) 和STAT3通路的激活，从而促进肿瘤恶性行为。然而，CCL5 在 GBM 中的分布和CCL5-CCR5 信号在调节 GBM 化学抗性中的功能仍然难以捉摸。
在这项研究中，探索了 CCL5-CCR5 旁分泌信号在介导周细胞对 GBM 化学抗性的影响中的作用。此外，该研究通过使用特定的 CCR5 拮抗剂 maraviroc (MVC) 治疗 GBM，评估了靶向 CCL5-CCR5 信号的治疗潜力。MVC 是食品和药物管理局 (FDA) 批准的药物，已在临床上用于治疗获得性免疫缺陷综合征 (AIDS)。重要的是，MVC 可有效穿透血脑屏障 (BBB)。该研究的临床前数据表明重新利用 MVC 以靶向 CCL5-CCR5 信号传导有效地提高了 TMZ 对 GBM 的化疗功效。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41422-021-00528-3
https://www.nature.com/articles/s41422-021-00529-2
https://www.nature.com/articles/s41422-021-00532-7
https://www.nature.com/articles/s41422-021-00525-6
https://www.nature.com/articles/s41422-021-00527-4
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