来源：iNature Life（ID：iNature_Lifes）
Wnt/β-catenin信号的升高通常与肿瘤的发生有关，特别是结肠直肠癌（CRC）。
2021年7月8日，来自复旦大学周兆才和上海生物化学与细胞生物学研究所Jiaoshi等研究团队在Advanced Science上在线发表了题为“An MST4-pβ-CateninThr40Signaling AxisControls Intestinal Stem Cell and Tumorigenesis”的研究论文，发现了Wnt信号诱导的MST4-pβ-cateninThr40轴对ISC介导的组织稳态和肿瘤发生至关重要，为新型靶向治疗打开了一扇窗。
为了保持组织的完整性和平衡，肠道上皮会定期更新或在受损的情况下迅速修复，这一过程由被称为隐窝的粘膜腺体中的肠道干细胞（ISCs）驱动。Lgr5+干细胞和隐窝基底柱状干细胞与隐窝中的Paneth细胞交错在一起，不断产生快速增殖的转运增殖细胞，占据隐窝的其余部分。随后，转运增殖细胞分化为各种肠上皮细胞（IECs），包括肠细胞、绒毛细胞、鹅卵石细胞和肠内分泌细胞。
肠道上皮细胞经常容易发生恶性转化和肿瘤。大肠癌（CRC）是全球第三大最常见的癌症，也是全球第四大最常见的癌症相关死亡原因。越来越多的证据显示，肿瘤内只有一组细胞，即癌症干细胞（CSCs），具有充分的肿瘤发生潜力；这些是肿瘤发展的真正驱动力。例如，Lgr5+细胞不仅是肠道平衡中组织更新和再生的干细胞，它们还能为肠道肿瘤发生中的CSCs库提供动力。现在人们了解到，在这个过程中，多种信号通路控制着ISCs和CSCs，其中Wnt/β-catenin信号通路在过去几十年中得到了广泛的研究。
进化保守的Wnt途径在个体发育、组织平衡和肿瘤发生中的重要作用已被充分记录。特别是，90%以上的CRC患者显示出这一途径的异常激活，其下游转录辅助因子β-catenin在细胞核中持续积累。例如，Wnt途径的上游成分--肿瘤抑制因子腺瘤性息肉病（APC）蛋白的缺乏，会在ISC中急性激活β-catenin，从而促进CRC的发展。β-catenin的耗竭已被证明能诱导肠道器官中的细胞凋亡和隐窝消融。然而目前β-catenin在ISC平衡和肿瘤发生中的调控机制还没有被完全理解。
在没有Wnt信号的情况下，CK1α在T45处对β-catenin进行磷酸化，随后GSK3β在S33/37/T41处对β-catenin进行磷酸化，导致β-TrCP介导的β-catenin的降解。相反，当Wnt信号存在时，它与Frizzled家族受体和LRP5/6共同受体相互作用，这些相互作用将β-catenin从含有APC的破坏复合物中释放出来，产生一种非磷酸化形式的β-catenin，可以在细胞质和细胞核间穿梭。进入细胞核后，β-catenin与转录因子TCF结合并进行转录激活，从而诱导下游靶基因的表达。
除了这种经典的情况，一些研究暗示了调节β-catenin活性的其他机制。此外，这些关于扩大β-catenin生物学范围的想法还没有在ISCs或CSCs中得到研究，因此没有探索在组织平衡和肿瘤发生中的任何可能的作用。
丝氨酸/苏氨酸激酶MST4属于哺乳动物Ste20家族，其成员还包括被称为Hippo信号通路中心激酶的MST1/2。尽管它们的结构相似，但MST4激酶在进化上与其他成员更为相近。例如，MST4可以磷酸化Ezrin，从而诱导细胞极性。另外，MST4可以直接磷酸化巨噬细胞中的TRAF6，防止过度炎症，从而避免组织损伤。
该研究发现了一个对肠道干细胞（ISC）平衡和CRC发展至关重要的MST4-pβ-cateninThr40信号轴。在应对Wnt3a刺激时，激酶MST4直接在Thr40处磷酸化β-catenin，以阻止GSK3β的Ser33磷酸化。因此，MST4介导了一个活跃的过程，防止β-catenin与β-TrCP结合并被降解，从而导致β-catenin的积累和充分激活。MST4的耗竭导致ISCs的损失并抑制CRC的生长。携带MST4-T178E突变的小鼠具有构成性激酶活性或β-catenin-T40D突变模仿MST4介导的磷酸化，显示ISCs/CSCs过度增加并加剧了CRC。此外，MST4-pβ-cateninThr40轴被上调，与人类CRC的不良预后相关。
总之，这项工作建立了一个以前未定义的β-catenin激活机制，并进一步揭示了其在干细胞和肿瘤生物学中的功能，为CRC的靶向治疗提供了新的机会。
参考消息：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202004850
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