来源：iNature Life（ID：iNature_Lifes）
细胞外基质蛋白-1（ECM1）在多个器官中促进肿瘤的发生，但与ECM1异构体亚型相关的机制尚未明确。
2021年7月9日，来自复旦大学杨恭和上海中医药大学附属曙光医院任春霞等研究团队在NatureCommunications上在线发表了题为“Extracellular matrixprotein-1 secretory isoform promotes ovarian cancer through increasingalternative mRNA splicing and stemness”的研究论文，发现分泌型ECM1a异构体通过GPR与整合素αXβ2的结合和激活AKT/FAK/Rho/细胞骨架信号传导诱导肿瘤发生。
细胞外基质（ECM）可能含有适合作为癌症诊断和治疗的标志物或目标的分子。最近的研究结果表明，ECM参与了肿瘤的发生、癌症的转移、化疗抵抗和肿瘤微环境的重塑。在ECM成分中，ECM蛋白-1（ECM1）特别值得关注。
ECM1通过激活表皮生长因子，促进曲妥珠单抗抗性和PKM2介导的沃伯格效应。ECM1通过稳定β-catenin的表达控制癌症干细胞样特性和上皮向间质的转化。ECM1可通过ITB4/FAK/SOX2/HIF-1α信号传导调节胃癌细胞转移和葡萄糖代谢。更有趣的是，ECM1可能调节肌动蛋白细胞骨架结构，导致侵袭性乳腺癌细胞的转移。然而，与ECM1介导的癌细胞信号传导相关的详细分子机制还不十分清楚。
另一方面，尽管许多研究表明ECM1是一个致癌基因，但有一项研究报告称，ECM1是一个通过启动子高甲基化调控的人类肝细胞癌的肿瘤抑制基因，这与最近的一份报告一致。因此，ECM1是否具有致瘤性仍需全面研究。
人类ECM1基因编码四个亚型，由剪接变体产生。ECM1a、ECM1b、ECM1c和ECM1d。ECM1a由540个氨基酸（aa）组成，主要在基底角质细胞、真皮血管和附件上皮中表达。ECM1b由415个氨基酸组成，缺少ECM1a和ECM1c的第七个外显子所编码的aa，主要在上皮的棘层和颗粒层表达。ECM1c，其无半胱氨酸结构域比ECM1a多19个aa，主要在上皮基底层表达。ECM1d仅包含ECM1a、ECM1b和ECM1c的N端57个a，功能不明确。
虽然ECM1a已被确认在多种癌症中具有致癌性，但最近报道ECM1b定位于内质网，并通过调节MTORC2/MYC/MTORC1信号传导在食管鳞状细胞癌（ESCC）中发挥肿瘤抑制因子的作用。ECM1c可能与蛋白perlecan相互作用，调节骨的形成和血管生成。虽然已知ECM1的主要结构从N端开始，由一个信号肽（19a）、一个无半胱氨酸结构域、ECM1重复1、ECM1重复和一个C端结构域组成，但ECM1功能域的位置还没有报道。
然而，ECM1的大多数突变位于第6和第7外显子，因此可能影响类脂蛋白病中三个ECM1异构体的功能。ECM1亚型的详细功能以及可能与ECM1相互作用并介导ECM1相关的致瘤信号的假定受体尚未被确定。
该研究表明ECM1a通过Gly-Pro-Arg（GPR）介导的与整合素αXβ2的相互作用，激活AKT/FAK/Paxillin/Rac/cytoskeletal信号，并上调CD326的表达以控制肿瘤发生和顺铂抗性。异质核糖核酸蛋白L样（hnRNPLL）介导的替代性mRNA剪接，以及ATP结合盒亚家族G成员1（ABCG1）诱导的癌细胞干性的上调。
总之，这些结果突出了ECM1a、整合素αXβ2、hnRNPLL和ABCG1作为治疗与ECM1激活的信号传导有关的癌症的潜在目标。
参考文献：
https://www.nature.com/articles/s41467-021-24315-1#Abs1
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