来源：iNature Life（ID：iNature_Lifes）
趋化因子受体CCR5在免疫监视和炎症中发挥着重要作用。然而，管理其内源性趋化因子识别和受体激活的分子细节仍然难以确定。
2021年7月6日，来自中科院上海药物研究所吴蓓丽、赵强、许叶春等研究团队在NatureCommunications上在线发表了题为“Structural basis forchemokine recognition and receptor activation of chemokine receptor CCR5”的研究论文，报告了Gi1蛋白偶联CCR5在无配体状态下和与趋化因子MIP-1α或RANTES复合时的三个低温电子显微镜结构，以及MIP-1α结合CCR5的晶体结构。这些结构揭示了两种趋化因子的不同结合模式以及趋化因子对CCR5远端N端的特定容纳模式。
趋化因子是一个小蛋白家族（8-10kDa），趋化因子受体（CKRs）对协调细胞迁移和定位至关重要，并参与许多感染性和炎症性疾病以及肿瘤形成和转移。趋化因子系统已经成为一个复杂的网络，23个CKRs识别人类细胞中的50个趋化因子。CKRs和趋化因子之间的识别表现出多样性和杂交性，一个CKRs与许多趋化因子结合，而一个趋化因子识别多个CKRs，这导致了偏向性信号和功能选择性。
此外，已经发现一些CKRs，包括CCR5，可以在没有激动剂的情况下构成性地激活下游信号通路，增加了这个受体家族功能调控的复杂性。最近，使用晶体学或低温电子显微镜（cryo-EM）测定了几个CCRs与趋化因子激动剂或趋化因子拮抗剂复合的结构。这些结构提供了对趋化因子结合和CKR激活的见解，但支配CKR和不同趋化因子之间的识别以及CKR构成性激活的分子因素尚不清楚。
CCR5是广泛的免疫疾病的潜在药物靶点，并已被证明是人类免疫缺陷病毒（HIV）发病机制的关键，因为它是病毒的主要核心受体。CCR5通过与多种趋化因子结合发挥其生理功能，如巨噬细胞炎症蛋白（MIP-1α，也称为CCL3）和RANTES（受激活正常T细胞表达和分泌的调节，也称为CCL5）。以前对CCR5结构研究的努力使得CCR5与上市的抗HIV药物马拉维罗和RANTES的拮抗剂变体[5P7]RANTES10结合的两个非活性晶体结构得以确定。然而，CCR5的内源性趋化因子配体结合和受体激活的分子机制仍然不明确。
该研究报告了CCR5在无配体和趋化因子（MIP-1α或RANTES）结合状态下与异源Gi1蛋白结合的三个低温EM结构，以及CCR5与MIP-1α复合的晶体结构。这些结构，结合细胞信号、交联和分子动力学（MD）模拟的数据，提供了定义识别各种趋化因子的分子细节，并提供了关于趋化因子诱导和CCR5组成性激活的重要见解。
参考文献：
https://www.nature.com/articles/s41467-021-24438-5#Abs1
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