来源：iNature（ID：Plant_ihuman）
三阴性乳腺癌 (TNBC) 是一种乳腺癌 (BCa) 亚型，不表达雌激素受体 (ER)、孕激素受体 (PR) 和人表皮生长因子受体 2 (Her2) 蛋白。在所有 BCa 亚型中，TNBC 的复发和转移率最高。虽然 TNBC 仅占所有 BCa 的 15% 左右，但它仍然是最难治疗的 BCa 亚型。已经进行了各种努力来探索 TNBC 的分子生物学基础。
2021年7月6日，南方科技大学邹畅及四川大学高祥共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=18.19）在线发表题为“Kinectin 1 promotes the growth of triple-negative breast cancer via directly co-activating NF-kappaB/p65 and enhancing its transcriptional activity”的研究论文，该研究报道了 Kinectin 1 (KTN1) 在 TNBC 中的新功能。
与邻近组织或管腔或Her2亚型乳腺癌相比，TNBC中KTN1的表达增加，KTN1高表达的TNBC患者预后较差。在功能研究中，KTN1 的敲低在体外和体内抑制了 TNBC 的增殖和侵袭，而 KTN1 的过表达促进了癌细胞的增殖和侵袭。RNA-seq 分析显示细胞因子-细胞因子受体，特别是 CXCL8 基因的相互作用被 KTN1 上调，这得到了进一步实验的支持。CXCL8 耗竭抑制了 TNBC 的肿瘤发生和进展。此外，发现KTN1增强了NF-κB/p65蛋白在Ser536位点的磷酸化，并与细胞核和细胞质中的NF-κB/p65蛋白特异性结合。此外，CXCL8基因的转录被KTN1和NF-κB/p65蛋白的复合物直接上调。总之，该研究结果阐明了 KTN1 基因在 TNBC 肿瘤发生和进展中的新机制。KTN1 可能是 TNBC 治疗发展的潜在分子靶点。
三阴性乳腺癌 (TNBC) 是一种乳腺癌 (BCa) 亚型，不表达雌激素受体 (ER)、孕激素受体 (PR) 和人表皮生长因子受体 2 (Her2) 蛋白。在所有 BCa 亚型中，TNBC 的复发和转移率最高。虽然 TNBC 仅占所有 BCa 的 15% 左右，但它仍然是最难治疗的 BCa 亚型。TNBC 治疗的挑战主要归因于其高细胞侵袭能力并且缺乏用于早期诊断和及时治疗的有效生物标志物。因此，需要付出更多努力来探索 TNBC 细胞侵袭和疾病进展的分子基础。
Kinectin 1 (KTN1) 是一种与驱动蛋白相互作用的多功能蛋白质，参与细胞器运动和细胞板粘着斑生长等许多细胞动力学过程。KTN1 在调节基因转录中的分子作用在肿瘤中仍然未知。最近的研究表明，KTN1 在皮肤鳞状细胞癌中的过度表达和 KTN1 在这些肿瘤细胞中的抑制可以通过降低表皮生长因子受体 (EGFR) 的蛋白质表达来抑制其细胞增殖。这些发现暗示 KTN1 可能与肿瘤进展有关。然而，KTN1 促进癌细胞生长的分子机制在很大程度上仍未被探索。
炎症反应在乳腺癌的发展中起着关键作用。核因子 kappaB (NF-κB) 复合物由五个亚基 p50、p52、RelA (NF-κB/p65)、RelB 和 c-Rel 组成，发挥着重要作用，在调节炎症反应中起关键作用。有趣的是，NF-κB 信号通路在 TNBC 中被激活。在典型的 NF-κB 通路中，IκB 激酶 β (IKKβ) 催化的磷酸化 IκBα 受到 TNFα、IL-1β 或 IL-6 的刺激。IκBα 蛋白复合物的降解导致 p50-p65 蛋白的核易位。大多数 TNBC 由基底样和低密蛋白 BCa 组织组成。先前的研究表明，基底样 BCa 肿瘤起源于管腔祖细胞，与基底肌上皮细胞相比，导致 NF-κB 活化水平增加。然而，NF-κB 信号通路在调节 TNBC 肿瘤发生中的分子机制尚不清楚。
众所周知，慢性刺激和炎症可能导致癌症。NF-κB 的激活被包括促炎细胞因子在内的外部刺激迅速诱导。细胞因子和趋化因子，包括白细胞介素 (IL)-6 和 CXCLs 被发现有助于 BCa 生长、浸润和化疗耐药性，并参与 NF -κB 信号通路。先前的研究表明，高水平的 CXCL8 表达加速了胃肠道癌症中的肿瘤细胞增殖、血管生成和转移。在 BCa 中，已发现自分泌和旁分泌机制激活炎症细胞因子有助于引发其侵袭性生长、干性和化学抗性。然而，涉及释放这些细胞因子的上游事件的分子机制尚不清楚。
在这项研究中，发现 KTN1 在 TNBC 肿瘤标本和细胞中均显著上调，并且这种上调与 TNBC 患者的不良预后呈正相关。基因功能获得和功能丧失分析均表明 KTN1 可以在体外和体内促进 TNBC 细胞的生长和侵袭。此外，KTN1 可以增强促炎细胞因子 CXCL8 的基因转录并上调其在 mRNA 和蛋白质水平上的表达。
重要的是，该研究发现了 KTN1 蛋白结构域的两个潜在核定位信号 (NLSs)，发现 KTN1 蛋白可以与细胞核中的 NF-κB/p65 相互作用并增加其磷酸化，这可以在 TNBC 中的 CXCL8 基因启动子上进一步激活 NF-κB/p65 的转录活性。总的来说，该研究结果突出了 KTN1 在促进 TNBC 细胞生长方面的全新转录调节功能，这可能为开发 TNBC 治疗的新策略提供一些启示。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41392-021-00652-x
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