来源：iNature Life（ID：iNature_Lifes）
尽管肥胖是胰腺β细胞功能障碍和损失的一个易感因素，但其对胰岛素分泌细胞的负面影响的机制仍不甚明了。
2021年6月28日，来自中国药科大学金亮和东南大学李玲、魏琼等研究团队在Nature Communications上在线发表了题为“Thelong non-coding RNA βFaar regulates islet β-cell function and survival duringobesity in mice”的研究论文，鉴定了一种富集在胰岛的长链非编码RNA (lncRNA)，将其命名为β细胞功能和凋亡调节剂(βFaar)。
2型糖尿病（T2D）发病率的上升与肥胖水平的飙升有关。T2D的一个共同特征是血糖升高和/或血清游离脂肪酸（FFAs）过高。正常的血糖平衡依赖于胰岛素的活性，而胰岛素是由胰岛β细胞分泌的。肥胖引起的胰岛素抵抗的发展，导致血浆葡萄糖水平升高，增加了对β细胞产生和分泌胰岛素的需求。长期暴露在过量的葡萄糖和FFA中会对β细胞的专门功能产生负面影响，降低合成和释放胰岛素以应对分泌物的能力，并最终导致β细胞因凋亡而丧失。然而，潜在的分子机制仍然难以确定。
新的证据表明，长非编码RNAs（lncRNAs）在调节β细胞功能方面的重要功能，以及这种类型的RNA对糖尿病发病机制的潜在贡献。基于对胰岛和β细胞的转录组分析研究，在人类和小鼠的胰岛中已经发现了1000多个胰岛特异性的lncRNAs，尽管只有少数几个被很好地表征出来。
研究发现lncRNA H19参与妊娠糖尿病后胰岛功能障碍的发病机制，并且lncRNALOC283177的表达通过与对正常胰岛功能至关重要的基因如Pax6、Syt11和Madd的共同表达而与胰岛素外渗直接相关。lncRNAβlinc1是胰岛转录因子NKX2.2的顺式调节器，并表明βlinc1 KO小鼠由于胰岛素分泌的缺陷而表现出葡萄糖耐量受损。lncRNA PLUTO影响局部三维染色质结构和PDX1的转录，并且PLUTO和PDX1在T2D或糖耐量受损的捐赠者的胰腺中都被下调。
βlinc1和βlinc2的表达与糖尿病动物的体重增加和葡萄糖水平相关，而人类的βlinc3在T2D患者的胰岛中的表达发生了改变，并与体重指数有关。另外，lncRNA Roit的表达在肥胖小鼠的胰岛中被下调，损害了胰岛素基因的转录和葡萄糖的平衡。尽管这些研究为记录lncRNAs在β细胞中的功能提供了重要的基础，但这些lncRNAs如何对肥胖介导的β细胞功能障碍和凋亡做出贡献仍有待确定。
该研究确定了一个富集在胰岛的lncRNA，命名为β细胞功能和凋亡调节器（βFaar），它对β细胞凋亡和胰岛特异性基因诱导是必要和充分的。βFaar在db/db小鼠的胰岛中是下调的。在体外和体内，βFaar的下调都增强了β细胞的功能障碍和凋亡。βFaar作为竞争性内源RNA（ceRNA），通过海绵化miR-138-5p来上调目标基因Ins2、NeuroD1和Creb1的表达。
此外，βFaar与E3泛素连接酶SMURF1以及其泛素化底物TRAF3IP2结合。通过这种方式，βFaar促进了MIN6细胞中SMURF1对TRAF3IP2的泛素化，加速了TRAF3IP2的降解。βFaar的水平在db/db小鼠的胰腺中被下调，导致TRAF3IP2的快速衰减，并促进NF-κB介导的β细胞凋亡。
总之，βFaar对肥胖有反应，似乎是β细胞生物学的一个重要调节器。βFaar的下调将肥胖的增强与β细胞功能障碍和凋亡联系起来。这项研究确定了一个由βFaar抑制引起的肥胖介导的β细胞衰竭的机制。
参考文献：
https://www.nature.com/articles/s41467-021-24302-6#Sec1
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