来源：iNature（ID：Plant_ihuman）
三阴性乳腺癌 (TNBC) 的标准辅助化疗包括紫杉烷和蒽环类药物。伴随卡培他滨（capecitabine）可能有益，但缺乏支持这一点的可靠数据。该以及评估了在 TNBC 辅助治疗方案中加入卡培他滨的有效性和安全性。
2020年6月1日，复旦大学邵志敏团队在Journal of Clinical Oncology（IF=32.96）在线发表题为“Adjuvant Capecitabine With Docetaxel and Cyclophosphamide Plus Epirubicin for Triple-Negative Breast Cancer (CBCSG010): An Open-Label, Randomized, Multicenter, Phase III Trial”的研究论文，这项随机、开放标签的 III 期试验是在中国进行的。确定性手术后符合条件的早期 TNBC 女性患者被随机分配 (1:1) 接受卡培他滨（3 个周期的卡培他滨和多西他赛，然后是 3 个周期的卡培他滨、epirubicin和环磷酰胺）或对照治疗（3 个周期的多西他赛，然后是 3 个周期氟尿嘧啶、epirubicin和环磷酰胺的循环）。主要终点是无病生存期（DFS）。该研究从2012 年 6 月至 2013 年 12 月期间，筛选了 636 名 TNBC 患者，其中 585 名被随机分配接受治疗（对照组，288 名；卡培他滨，297 名）。中位随访时间为 67 个月。卡培他滨的 5 年 DFS 率高于对照治疗（86.3% 对 80.4%；风险比，0.66；95% CI，0.44 至 0.99；P = .044）。五年总生存率在数值上更高，但没有显著改善（卡培他滨，93.3%；对照，90.7%）。总体而言，39.1% 的患者减少了卡培他滨的剂量，8.4% 的患者报告了 ≥ 3 级手足综合征。最常见的≥ 3 级血液学毒性是中性粒细胞减少症（卡培他滨，136 [45.8%]；对照，118 [41.0%]）和发热性中性粒细胞减少症（卡培他滨，50 [16.8%]；对照，46 [16.0%]）。安全性数据与已知的卡培他滨安全性数据相似，并且各组之间通常具有可比性。总之，将卡培他滨加入 3 个周期的多西他赛，然后加入 3 个周期的含卡培他滨而非氟尿嘧啶的 3 种蒽环类药物组合可显著改善 TNBC 的 DFS，且没有新的安全问题。
根据尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶 1A1 (UGT1A1) 基因型区分伊立替康（irinotecan）剂量可提高病理完全缓解 (pCR) 率。2020年12月20日，复旦大学章真团队在Journal of Clinical Oncology（IF=32.96）在线发表题为“Multicenter, Randomized, Phase III Trial of Neoadjuvant Chemoradiation With Capecitabine and Irinotecan Guided by UGT1A1 Status in Patients With Locally Advanced Rectal Cancer”的研究论文，该以及在中国进行了这项随机、开放标签、多中心、III 期试验。符合条件的临床 T3-4 和/或 N+ 直肠腺癌、UGT1A1 基因型 *1*1 或 *1*28 的患者被随机分配到对照组或实验组。主要终点是 pCR。在最初入组的 360 名患者中，356 名被评估为改良意向治疗人群（两组中 n = 178）。对照组和实验组分别有 87% 和 88% 的患者接受了手术。对照组和实验组的 pCR 率为 15%（n = 27 of 178）和 30%（n = 53 of 178）（风险比，1.96；95% CI，1.30 至 2.97；P = .001）。对照组和实验组分别有 4 名和 6 名患者达到完全临床反应。对照组和实验组分别有 11 名 (6%) 和 68 名 (38%) 患者出现 3-4 级毒性 (P < .001)。最常见的 3-4 级毒性是白细胞减少症、中性粒细胞减少症和腹泻。两组的总体手术并发症发生率无显著差异（11% 对 15%；P < .001）。总之，在以卡培他滨为基础的新辅助放化疗中加入由 UGT1A1 基因型引导的伊立替康可显著提高中国患者的完全肿瘤反应。
在过去的十年中，据报道，基于奥沙利铂或伊立替康的联合化疗加分子靶向药物可缩小肝转移 (LM) 并促进结直肠 LM (CLM) 患者的二次切除。贝伐珠单抗是一种针对血管内皮生长因子的重组人源化单克隆抗体，已被证明在加入氟尿嘧啶加伊立替康时可提高转移性结直肠癌 (mCRC) 一线治疗的生存率。到目前为止，还没有设计专为 RAS 突变疾病患者的随机研究，以实现肝脏受限疾病患者的肝切除术的术前治疗。2020年9月20日，复旦大学章真团队在Journal of Clinical Oncology（IF=32.96）在线发表题为“Bevacizumab Plus mFOLFOX6 Versus mFOLFOX6 Alone as First-Line Treatment for RAS Mutant Unresectable Colorectal Liver-Limited Metastases: The BECOME Randomized Controlled Trial”的研究论文，该以及从 2013 年 10 月到 2017 年 12 月，患有 RAS 突变的不可切除的结直肠癌肝限制性转移患者被随机分配接受 mFOLFOX6 加贝伐单抗（A 组）或单独 mFOLFOX6（B 组）。主要终点是患者因肝转移转为 R0 切除术的实际比率。次要终点包括肿瘤反应、存活率和毒性。意向治疗人群包括 241 名患者。共有 121 名患者被随机分配到 A 组，120 名患者被随机分配到 B 组。所有患者的中位随访时间为 37.0 个月。A 组肝转移的 R0 切除率为 22.3%（121 名患者中的 27 名），B 组为 5.8%（120 名患者中的 7 名），差异显著（P < .01）。A 组患者与B组相比，客观缓解率（54.5% 对 36.7%；P < .01）、中位无进展生存期（9.5 对 5.6 个月；P < .01）和中位总生存期（25.7 对 20.5 个月；P = .03) 显著改善。添加贝伐单抗与更频繁的蛋白尿（9.9% 对 3.3%；P = .04）和高血压（8.3% 对 2.5%；P < .05）相关。总之，对于最初无法切除的 RAS 突变结直肠肝转移患者，与单独使用 mFOLFOX6 相比，贝伐单抗联合 mFOLFOX6 提高了肝转移的可切除性并提高了缓解率和生存率。
三阴性乳腺癌 (TNBC) 在病理学上被定义为雌激素受体 (ER) 阴性、孕激素受体 (PR) 阴性和人表皮生长因子受体 2 (HER2) 阴性疾病。它占 12%-17%的所有乳腺癌，其特点是较高的复发率和较短的总生存期 (OS)。了解驱动耐药性的机制和识别生物标志物以指导治疗决策可能有助于提高生存率。迄今为止，蒽环类药物并且基于紫杉烷的治疗仍然是唯一经过验证的用于预防复发和提高生存率的辅助全身性方法。
卡培他滨（Capecitabine）是氟尿嘧啶的口服前药，在肝脏和恶性肿瘤中代谢，最终通过胸苷磷酸化酶 (TP) 转化为细胞毒性氟尿嘧啶，后者在乳腺肿瘤中高度表达。在异种移植模型中，给予多西紫杉醇、紫杉醇或环磷酰胺增强肿瘤组织中的 TP 表达，这表明可能与卡培他滨有协同作用。
CREATE-X 试验证明，在标准新辅助化疗后残留侵袭性疾病的 HER2 阴性患者中，特别是在 TNBC 亚群中，加入卡培他滨辅助治疗可提高生存率。当前指南建议在标准新辅助化疗后应考虑使用卡培他滨进行辅助治疗以紫杉烷和蒽环类为基础的化疗。评估卡培他滨的临床研究没有术前治疗，尚无定论。随机研究评估了卡培他滨作为乳腺癌总体和老年乳腺癌患者的辅助治疗。然而，这些试验都没有专门针对 TNBC 患者。GEICAM 2003-11 评估了 TNBC 中卡培他滨的序贯单药治疗，结果表明，在标准辅助化疗后，卡培他滨并未显著增加 TNBC 总体人群的无病生存期 (DFS)。
辅助卡培他滨与标准化疗同时用于 TNBC 的有效性和安全性证据有限；这是临床医生在为患者确定最佳治疗策略时未满足的关键需求。该以及报告了中国乳腺癌研究组 010 (CBCSG010) 试验的结果，该试验旨在研究卡培他滨联合多西他赛（docetaxel）和环磷酰胺加epirubicin辅助治疗早期 TNBC 患者的疗效和安全性。
这项随机、开放标签的 III 期试验是在中国进行的。确定性手术后符合条件的早期 TNBC 女性患者被随机分配(1:1) 接受卡培他滨（3 个周期的卡培他滨和多西他赛，然后是 3个周期的卡培他滨、epirubicin和环磷酰胺）或对照治疗（3 个周期的多西他赛，然后是 3 个周期氟尿嘧啶、epirubicin和环磷酰胺的循环）。主要终点是无病生存期（DFS）。
该研究从2012 年 6 月至 2013 年 12 月期间，筛选了 636 名TNBC 患者，其中 585 名被随机分配接受治疗（对照组，288 名；卡培他滨，297 名）。中位随访时间为 67 个月。卡培他滨的 5 年 DFS 率高于对照治疗（86.3% 对 80.4%；风险比，0.66；95% CI，0.44 至 0.99；P = .044）。五年总生存率在数值上更高，但没有显著改善（卡培他滨，93.3%；对照，90.7%）。总体而言，39.1% 的患者减少了卡培他滨的剂量，8.4% 的患者报告了 ≥ 3 级手足综合征。最常见的≥ 3 级血液学毒性是中性粒细胞减少症（卡培他滨，136 [45.8%]；对照，118 [41.0%]）和发热性中性粒细胞减少症（卡培他滨，50 [16.8%]；对照，46 [16.0%]）。安全性数据与已知的卡培他滨安全性数据相似，并且各组之间通常具有可比性。
总之，将卡培他滨加入 3 个周期的多西他赛，然后加入 3 个周期的含卡培他滨而非氟尿嘧啶的 3 种蒽环类药物组合可显著改善 TNBC 的 DFS，且没有新的安全问题。
该研究由教育部创新团队（批准号IRT1223）和上海市卫生系统重点疾病联合项目（批准号2013ZYJB0302）资助。
声明：该研究是临床试验，不构成用药指导，具体用药情况请遵循主管医生的医嘱。
参考消息：
https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.19.02474
https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.20.01932
https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.20.00174
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