美国休斯敦卫理公会医院研究所/康奈尔大学医学院张志强研究组发现，RNA解旋酶DHX15作为肠道上皮细胞的RNA病毒受体，通过介导干扰素和炎症小体细胞因子产生从而控制体内肠道RNA病毒感染诱导的肠道炎症。
近日，国际学术期刊Cell Reports在线发表了这一研究成果。张志强教授为该文通讯作者，休斯敦卫理公会医院研究所邢俊吉博士、长春中医药大学周晓晶副教授和吉林大学房明丽副教授为共同第一作者。
肠道病毒感染在各年龄段人尤其是婴幼儿引起严重疾病，对人类健康造成严重的威胁。最近正在流行的严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）感染也能引起严重的肠道疾病，这进一步让抗肠道病毒免疫研究成为关注的热点。
天然免疫是人体抵抗病毒感染的第一道防线。天然免疫细胞能通过细胞内的模式识别受体(PRRs)检测病毒来源的包括核酸（DNA和RNA）在内的病原相关分子模式，然后激活下游信号通路产生I型干扰素和III型干扰素，干扰素进一步激活机体的天然免疫和适应性免疫应答最终清除病毒和病毒感染细胞。RNA感受器是检测RNA病毒感染产生的RNA的重要PRRs。
截至目前，一些RNA感受器被鉴定出来，包括视黄酸诱导基因I（RIG-I），黑素瘤分化相关分子5（MDA5）和张志强研究组以前鉴定的解旋酶(helicase)家族成员DDX1-DDX21-DHX36复合体，DHX9，DHX15，DHX33等经典的RNA感受器以及他们团队最近鉴定的非经典RNA感受器多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶9（PARP9）。
2014年张志强研究组和日本Hidenori Ichijo研究组各自独立发现并鉴定RNA解旋酶DHX15作为树突状细胞的RNA病毒感受器能够体外识别并结合RNA病毒的dsRNA并且结合下游的线粒体抗病毒信号蛋白(MAVS)诱导产生抗病毒的I型干扰素（IFN-α和IFN-β）产生。
肠道上皮细胞是机体抵抗肠道病毒感染的第一道防线，并且炎症小体在控制病毒感染中起重要的作用。那么，DHX15是否能够作为肠道上皮细胞的RNA感受器诱导产生抗病毒的干扰素呢？DHX15是否能够抵抗肠道病毒感染诱导的肠道炎症呢？DHX5是否能够控制炎症小体细胞因子的产生从而控制病毒感染诱导的肠道炎症呢？
为了回答以上DHX5在肠道上皮细胞的抗肠道病毒感染机制的问题，研究人员通过体外的基因敲低、DNA和RNA刺激、ELISA等实验在人肠道上皮细胞HT-29研究了RNA解旋酶DHX15对RNA poly I:C和DNA poly dG:dC诱导的I型干扰素（IFN-β）、III型干扰素（IFN-λ3）和炎症小体细胞因子（IL-18）产生的影响，发现DHX15能够介导促进RNA poly I:C（不是DNA poly dG:dC）诱导的IFN-β、IFN-λ3和IL-18的产生。研究人员进一步在人肠道上皮细胞HT-29证明DHX5是RNA病毒感染（而不是DNA病毒感染）诱导产生IFN-β、IFN-λ3和IL-18必须的。
在此基础上，研究人员构建了DHX15肠道上皮细胞特异性敲除小鼠Dhx15IEC-KO，通过一系列的小鼠原代肠道上皮细胞（IECs）体外实验和体内病毒感染实验更加证实了DHX15确实介导促进RNA刺激和肠道RNA病毒感染诱导的IFN-β、IFN-λ3和IL-18产生，并且是乳鼠抵抗肠道RNA病毒轮状病毒rotavirus和成年鼠抵抗肠道呼肠孤RNA病毒reovirus）体内感染所必需的。
研究人员以前已经证明了DHX15能够结合病毒RNA然后结合激活MAVS介导干扰素产生。然后，研究人员研究了DHX5介导肠道RNA病毒诱导的炎症小体细胞因子IL-18产生的分子机制，通过免疫沉淀和质谱联用(IP-MS)寻找DHX15下游结合蛋白，通过免疫共沉淀等实验他们鉴定到DHX5能够结合NOD样受体家族成员NLRP6并激活NLRP6炎症小体的组装，激活的NLRP6炎症小体进一步切割IL-18前体产生成熟的炎症小体细胞因子IL-18（下图）。
DHX15作为肠道上皮细胞RNA感受器调控抗病毒天然免疫细胞因子产生示意图。
该研究首次鉴定了DHX15作为肠道上皮细胞的ＲＮＡ感受器，提供了DHX15识别肠道RNA病毒dsRNA并通过下游MAVS和NLRP6炎症小体信号通路激活分别产生干扰素和炎症小体细胞因子的详细分子机制，丰富了对RNA感受器抗病毒免疫的全新认识。最重要的是，当前引起COVID-19流行的SARS-CoV2也能引起严重的肠道感染，该研究对于开发靶向DHX15的抗肠道病毒药物和疫苗具有重要的临床指导意义。
相关论文信息：
https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109205
原文刊载于【中国生物技术网】公众号
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