来源：iNature Life（ID：iNature_Lifes）
人类ATP结合盒（ABC）亚家族A（ABCA）转运体介导各种脂质化合物的跨膜转运。人类ABCA转运体的突变已被描述为导致与脂质转运受损有关的严重遗传性疾病。然而，人们对ABCA转运体的底物识别和转运的机制细节知之甚少。
2021年6月22日，来自南方科技大学龚欣等研究团队在Nature Communications上在线发表了题为“A pig BodyMap transcriptome revealsdiverse tissue physiologies and evolutionary dynamics of transcription”的研究论文，展示了人类ABCA4（一种视网膜特异性ABCA转运体）在不同功能状态下的三个低温电镜结构，分辨率为3.3-3.4埃。
人类ABC转运体超家族由48个成员组成，分为7个亚家族（A至G），可以利用ATP水解的能量在质膜或细胞间膜上运输广泛的底物。一个完整的ABC转运体的结构有一个共同的核心结构，由两个结合底物的跨膜结构域（TMDs）和两个水解ATP的核苷酸结合结构域（NBDs）组成。
ABCA亚家族由12个完整的转运体组成，可以通过在每个TMD的第一和第二TM段之间存在一个大的细胞外结构域（ECD）和每个NBD下游的一个细胞质调节结构域（RD）而与其他ABC转运体区分开来。
ABCA转运体负责在不同器官和细胞类型中转运各种脂质或脂质基质。几个ABCA成员的突变与严重的人类遗传性疾病有关，与脂质转运受损有关，如丹吉尔病和家族性高密度脂蛋白（HDL）缺乏症，由ABCA1的突变引起，导致胆固醇和磷脂从细胞流出减少，循环中的HDL减少。由ABCA3突变引起的致命性表面活性剂缺乏症和小儿间质性肺病，与肺细胞中表面活性剂脂质分泌受损有关；以及由ABCA12突变引起的片状和哈勒普鱼鳞病，导致角质细胞中脂质分泌缺陷，从而导致皮肤脂质屏障功能障碍。
在无底物和核苷酸状态下解析的人类ABCA1的结构表明，ABCA1介导的脂质输出有一个合理的"横向进入"机制。为了了解ABCA转运体识别和转运脂质的详细机制，需要有更多的ABCA转运体与其底物复合和不同构象的结构。
ABCA4（也被称为ABCR或边缘蛋白）是ABCA亚家族的一个视网膜特异性成员，主要表达在光感受器细胞的外节盘膜上，是第一个与遗传疾病有关的ABCA转运体。ABCA4基因于1997年首次被克隆并定性，与Stargardt病（最常见的遗传性黄斑变性疾病）有关，并牵涉到其他几种严重的视觉疾病，如年龄相关性黄斑变性、视网膜色素变性和锥体营养不良症。
现有证据表明，ABCA4可能作为一种翻转酶，将N-视黄醛-磷脂酰乙醇胺（NRPE），一种全反式视黄醛（ATR）和磷脂酰乙醇胺（PE）的可逆共价加合物，从盘状膜的管腔小叶转移到胞质小叶。转移后，NRPE可被水解为ATR和PE，从而使ATR被细胞质视网膜脱氢酶（RDH）还原为全反式视黄醇（ATRol）。通过这个建议的模型，光激发后光感受器细胞中的有毒ATR被从圆盘膜的管腔小叶中移除，然后进入视黄素循环以再生11-顺式视黄素。否则，ATR和NRPE会积聚在管腔膜小叶中，形成有毒的双视网膜衍生物，可能导致视网膜变性。除NRPE外，PE也被认为是ABCA4的底物。然而，ABCA4识别底物的分子基础需要进一步研究。
总之，这些结构描述了ABCA4翻转NRPE的构象转换，并提出了ABCA4介导的NRPE识别和转运的"横向进入和挤压"机制，这一机制也可能被其他ABCA转运体所采用。
参考文献：
https://www.nature.com/articles/s41467-021-24194-6#author-information
本文版权归原作者所有，文章内容不代表平台观点或立场。如有关于文章内容、版权或其他问题请与我方联系，我方将在核实情况后对相关内容做删除或保留处理！