来源：iNature（ID：Plant_ihuman）
腺瘤性结肠息肉病 (APC)基因是癌症中经常发生突变的抑癌基因。然而，APC 是否在表观转录组水平上受到调控仍然难以捉摸。
2021年6月21日，浙江大学吕志民，中国医学科学院北京协和医学院赫捷及Gao Yibo共同通讯在Nature Communications在线发表题为“METTL3 promotes tumour development by decreasing APC expression mediated by APC mRNA N6-methyladenosine-dependent YTHDF binding”的研究论文，该研究分析了TCGA 数据并分离了 200 对食管鳞状细胞癌 (ESCC) 标本及其邻近的正常组织，并证明甲基转移酶样 3 (METTL3) 在肿瘤组织中高度表达。
m6A-RNA 免疫沉淀测序显示 METTL3 上调 APC 的 m6A 修饰，从而招募 YTHDF 进行 APC mRNA 降解。APC 表达降低会增加 β-catenin 和 β-catenin 介导的细胞周期蛋白 D1、c-Myc 和 PKM2 的表达，从而导致小鼠有氧糖酵解、ESCC 细胞增殖和肿瘤形成增强。此外，下调的 APC 表达与人 ESCC 标本中上调的 METTL3 表达和 ESCC 患者的不良预后相关。该研究结果揭示了 Wnt/β-catenin 通路在 ESCC 中通过 METTL3/YTHDF 偶联的 APC 表观转录而上调的机制。
另外，2020年4月8日，由浙江大学、青岛大学、中国台湾地区中国医药大学以及美国MD安德森癌症中心合作，吕志民，洪明奇，Xu Daqian共同通讯在Nature杂志上在线发表了题为“The gluconeogenic enzyme PCK1 phosphorylates INSIG1/2 for lipogenesis”的研究论文，该研究显示在人类肝细胞癌（HCC）细胞中激活的AKT在Ser90处磷酸化胞浆磷酸烯醇丙酮酸羧激酶1（PCK1）（糖异生中的限速酶）。磷酸化的PCK1易位到内质网，在这里它使用GTP作为磷酸盐供体来磷酸化Ser207的INSIG1和Ser151的INSIG2。这种磷酸化作用减少了固醇与INSIG1和INSIG2的结合，并破坏了INSIG蛋白与SCAP之间的相互作用，从而导致SCAP–SREBP复合物向高尔基体移位，SREBP蛋白（SREBP1或SREBP2）的活化以及SCAP的转录。下游脂肪形成相关基因，肿瘤细胞增殖和小鼠肿瘤发生。此外，Ser90的PCK1，Ser207的INSIG1和Ser151的INSIG2的磷酸化与不良的HCC预后相关。该研究发现突出了PCK1的蛋白激酶活性在SREBPs激活，脂肪形成和HCC发生中的重要性（点击阅读）。
腺瘤性结肠息肉病基因 (APC) 被称为关键的肿瘤抑制基因。APC 在抑制经典 Wnt 信号通路中起着至关重要的作用，该通路控制细胞增殖和分化 。APC 功能的丧失导致 β-catenin 的异常稳定。反式激活的 β-catenin与 T 细胞因子/淋巴增强子结合因子家族成员形成复合物，并诱导许多重要的下游基因，如 CCND1 和 MYC，促进肿瘤发展。大肠癌中APC的突变率可达80%。相比之下，APC 在其他类型的癌症中很少发生突变，例如食道鳞状细胞癌 (ESCC)，其 APC 突变仅约 1.5%。APC 表达是否在表观转录组水平受到调节，从而促进肿瘤发展，尚未确定。
RNA 修饰揭示了转录后基因表达调控的新水平。N6-甲基腺苷 (m6A) 修饰是真核生物 mRNA 中最丰富的 RNA 修饰，主要由 m6A 调节因子介导，包括“写入者”、“擦除者”和“阅读者”，它们分别添加、去除和识别甲基化。m6A 修饰调节 RNA 稳定性和翻译效率、染色质状态、可变剪接和Pre-mRNA 剪接 。
已确定的“写入者”包括甲基转移酶样 (METTL) 3/14、Wilms 肿瘤 1 相关蛋白 (WTAP)、RNA 结合基序蛋白 15/15B 和 KIAA1429。FTO 和 alkB 同源物 5 (ALKBH5) 是“擦除者”，而包含 YT521-B 同源 (YTH) 域的蛋白质，异质核核糖核蛋白家族和胰岛素生长因子-2 mRNA 结合蛋白家族被视为“阅读者”。据报道，RNA m6A 修饰及其关键的 m6A 甲基转移酶 METTL3（与 METTL14 形成异二聚体）对多种癌症的肿瘤进展至关重要。然而，控制 METTL3 促进肿瘤进展的机制尚未阐明。
在这项研究中，证明METTL3 在 ESCC 中上调并增强 APC mRNA 的 m6A，从而导致募集 YTHDF 用于 APC mRNA 降解，随后增强有氧糖酵解、ESCC 细胞增殖、小鼠肿瘤形成和患者预后不良。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41467-021-23501-5
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