癌症已成为威胁人类健康的主要疾病之一。单独的化疗、放疗、手术切除和免疫治疗均存在无可避免的自身缺陷。精准诊断和高效治疗是提高肿瘤患者生存率的有效途径。光热治疗（photothermal therapy，PTT）可以利用光热转换试剂将近红外区域的光能转换成热能，有效地杀死肿瘤细胞，已经成为一种潜在的肿瘤治疗的强有力手段。光热治疗一方面通过破坏癌细胞膜结构，引起细胞核内的DNA、RNA和蛋白质变性而造成细胞不可逆的损伤；另一方面，结合化疗，可大大降低光照时间，减少化疗药物使用剂量进而减少对正常组织的损伤，并实现肿瘤细胞的免疫源性细胞死亡，激活机体的抗肿瘤免疫反应。在众多用于光热治疗的纳米材料中，二硫化钼纳米片（MoS2）以其制备简单、成本低及优异的计算机断层扫描成像（CT）、光声（PA）成像特性受到了人们较多的关注。
肿瘤微环境的免疫逃逸在肿瘤的形成发展和转移的过程中发挥着重要的作用，如肿瘤微环境中高表达的吲哚胺2,3双加氧酶（IDO-1）催化色氨酸沿犬尿氨酸代谢，一方面色氨酸的耗竭直接抑制了T细胞的活性，促使其凋亡；另一方面积累的犬尿氨酸会负向调节T细胞的活力。同时化疗药物在杀伤肿瘤细胞引起免疫源性细胞死亡的同时也会促进细胞对IDO酶的分泌，降低T细胞的免疫活性和减弱化疗等联合治疗的效果。为了有效地治愈肿瘤，通常需要结合多种治疗方式进行联合治疗，其关键技术是构建合适的载体将不同治疗剂整合在同一纳米平台中。
针对以上问题和设计思路，沈明武教授/史向阳教授团队构建了新型的有机无机杂化纳米颗粒平台，并有效应用于多种肿瘤的精准诊疗或者联合治疗（Adv. Funct. Mater.2020,30, 1909285；Nano Today2020,33, 100899；Nano Lett.2019,19, 1216）。基于课题组前期基础，研究团队合成出了一种双载药的对pH/光热双响应的聚多巴胺包裹的智能型二硫化钼纳米片用于肿瘤的CT/PA/光热多模态成像和光热/化疗/免疫联合治疗。首先，团队通过水热法制备了具有优异光热转换性能和成像性能的二硫化钼纳米片；然后在碱性条件下通过多巴胺的自聚合反应得到聚多巴胺包覆的二硫化钼纳米片，使其具有大量的可修饰官能团和良好的稳定性与生物相容性；接着通过迈克加成连接聚乙二醇；通过金属螯合作用和π-π共轭作用负载广谱化疗抗癌药物顺铂和免疫佐剂1-甲基-色氨酸（1-MT），得到聚多巴胺包覆、负载顺铂和免疫佐剂的复合纳米平台（1-MT-Pt-PPDA@MoS2）（如图1所示）。该纳米平台具有如下特性：1）简单易得，反应条件温和，具有良好的胶体稳定性和pH与光热双响应的药物释放性能；2）具有多模态成像的性能，可实现在影像指导下的精准治疗，实时评估治疗效果；3）实现了光热治疗、化疗、免疫检查点阻断疗法、免疫原性细胞死亡的有机统一，光热和化疗杀伤肿瘤细胞，引发免疫原性肿瘤细胞死亡，免疫检查点阻断疗法有效的解除肿瘤微环境的免疫逃逸，增强T淋巴细胞的活力，实现协同效果。所制备的多功能二硫化钼纳米颗粒得到了系统的表征，用以确定其物理化学特性、响应性药物缓释能力、生物相容性、以及体外光热/化疗/免疫治疗联合治疗性能。在此基础上，课题组构建了皮下小鼠黑色素瘤B16肿瘤模型，全面评价了1-MT-Pt-PPDA@MoS2对肿瘤的联合治疗效果。体内动物实验结果显示，智能型二硫化钼纳米平台具有优异的成像性能，能够对肿瘤模型实施优良的光热/化疗/免疫治疗联合治疗，具有优异的协同治疗效果。
图1. 智能二硫化钼纳米平台的制备(a)及其用于体内肿瘤模型的光热/化疗/免疫联合治疗(b)。
以上研究成果以《智能型二硫化钼复合物作为平台用于协同的影像指导下的 三模态化疗/光热/免疫联合治疗》（Intelligent Molybdenum Disulfide Complexes as a Platform for Cooperative Imaging-Guided Tri-mode Chemo-Photothermo-Immunotherapy）为题，发表于国际著名期刊《Advance Science》上。东华大学化学化工与生物工程学院硕士研究生胡伟为第一作者，东华大学的沈明武教授、史向阳教授、上海新华医院的邢玲溪博士和华东理工大学的李玉林副教授为共同通讯作者。该工作得到了科技部重点研发计划项目、国家自然科学基金重点国际合作项目和上海市科委优秀学术带头人计划的资助。
论文全文链接：
https://doi.org/10.1002/advs.202100165
原文刊载于【高分子科学前沿】公众号
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