来源：iNature Life（ID：iNature_Lifes）
KRAS突变是癌症发展的最普遍的基因驱动因素之一，然而KRAS突变直到最近还被认为是不可治愈的。目前正在进行针对KRAS G12C突变的药物试验，然而延长使用时间而产生的耐药性已经成为一个主要的问题。
2021年6月20日，来自瑞金医院任瑞宝等研究团队在Advanced Science上在线发表了题为“Focal Adhesion Kinase (FAK) Inhibition SynergizeswithKRAS G12C Inhibitors in Treating Cancer through the Regulation of the FAK–YAP Signaling”的研究论文，证明了KRAS G12C的抑制会诱导焦黏性激酶（FAK）的持续激活，并表明由KRAS G12C抑制和FAK抑制剂（IN10018）组成的联合疗法能达到协同抗癌效果，可以同时减少抗药性的程度。
RAS致癌基因在人类癌症中经常发生突变，其中KRAS、NRAS和HRAS三种异构体的突变最为普遍，仅KRAS就占多达13%的癌症的发病机制。例如，大约30%的非小细胞肺癌（NSCLC）、40%的结肠直肠癌（CRC）和80%的胰腺癌都有KRAS突变，强调了它在癌症发展中的驱动作用。KRAS曾被认为是无法治愈的，因为要确定可操作的靶点-抑制剂结合点是极其困难的。
然而，最近一项针对非常常见的KRAS 12甘氨酸到半胱氨酸（G12C）突变的策略被证明是成功的，它是基于对半胱氨酸残基的共价修饰。这一策略被转化为一系列的KRAS G12C抑制剂，包括AMG510和MRTX849，这两种药物目前正在进行临床试验。尽管这些KRAS G12C抑制剂显示出有希望的抗肿瘤活性，但它们是靶向治疗的事实不可避免地意味着它们容易产生内在的或适应性的抗性；这种抗性会严重限制这些治疗的长期效用。
尽管KRAS G12C抑制剂的历史相对较短，但已经有多份报告指出，KRAS垂直信号传导异常有助于对这些药物产生耐药性，除了证实使用靶向疗法带来的长期理解的影响外，这些发现表明，针对KRAS邻近的信号传导成分有助于提供持续有益的临床结果。
局部粘附性激酶（FAK）是一种非受体激酶，发挥着调节细胞生长、细胞支架动态和信号转导的功能。FAK磷酸化（活性）形式的水平升高与多种癌症的预后不良有关，多种FAK抑制剂已被开发出来并作为抗癌药物进行临床试验。FAK作用于KRAS的下游，对它的抑制能有效地抑制KRAS突变型癌症的进展。
除了这些与KRAS的直接联系外，耐人寻味的是，FAK信号的激活被认为是对靶向治疗产生耐药性的一种机制，特别是因为它对肿瘤微环境的多个方面产生影响。FAK的这种多方面的肿瘤相关功能促使我们对结合KRAS G12C和FAK的抑制是否会产生协同效应产生科学和医学兴趣。研究人员还对这种协同作用是否有助于克服耐药性感兴趣，这种耐药性对目前可用的KRAS G12C抑制剂的正确管理和部署构成挑战。
该研究发现FAK信号活动在KRAS G12C抑制剂的作用下会被适应性地诱导。将KRAS G12C抑制剂（AMG510或MRTX849）与临床阶段的小分子FAK抑制剂IN10018联合使用，对KRAS G12C突变癌症的多个癌细胞系、CDX和PDX模型产生了令人鼓舞的抗癌效果。另外还证明，FAK-YAP轴损害了KRAS G12C抑制剂的长期药物效果。
在显示FAK抑制或YAP敲除与KRAS G12C抑制剂治疗相结合时明显增强了癌细胞的杀伤力后，用不同的CDX和PDX模型测试的数据显示，AMG510作为单药治疗导致FAK相关的过度肿瘤纤维化，这是获得性耐药的一个常见原因。因此，该研究表明，由KRAS G12C和FAK抑制剂组成的联合疗法如何实现协同抗癌效果，同时减少获得性耐药性，有可能使携带KRAS G12C突变的癌症的治疗效果最大化。
总之，这项研究说明了癌症对KRAS G12C抑制剂治疗的耐药机制，以及一种创新的联合疗法，以改善KRAS G12C突变癌症的治疗效果。
参考消息：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202100250
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