2021年6月16日，复旦大学遗传工程国家重点实验室王陈继课题组与同济大学附属第一妇婴保健院高昆研究员、王书云副主任医师、宁波大学医学院金晓锋副教授合作，在Nucleic Acids Research杂志发表了题为“Prostate cancer-associated SPOP mutations lead to genomic instability through disruption of the SPOP–HIPK2 axis”的研究论文，揭示了前列腺癌中SPOP基因突变导致基因组不稳定进而驱动肿瘤发生的分子基础。
前列腺癌基因组大样本测序研究发现，四分之三的前列腺癌可根据其关键癌基因或抑癌基因的突变分为7个分子亚型，包括ETS家族基因融合（ERG、 ETV1、ETV4或FLI1）、SPOP、FOXA1和IDH1基因点突变；另外四分之一的前列腺癌是由其他未知的遗传改变驱动。大约 7-10%的前列腺癌样本中存在SPOP基因突变，与其他亚型相比，此亚型前列腺癌通常具有基因组不稳定、雄激素受体活性上升和基因组DNA甲基化水平较高等分子特征。基因组不稳定是肿瘤的重要驱动因素，SPOP突变如何导致基因组不稳定的分子机制尚不明确。
课题组通过免疫共沉淀质谱鉴定到一个新的SPOP效应分子-同源结构域相互作用蛋白激酶2（HIPK2）。HIPK2参与多个重要的生物学过程，可在DNA损伤条件下被激活，进而磷酸化表观遗传调控因子HP1γ，使HP1γ从 trimethylated (Lys9) histone H3 (H3K9)上脱离，促进DNA双链损伤修复。该研究发现在DNA损伤条件下，ATM磷酸化SPOP的Ser119，增强了SPOP对HIPK2的泛素化修饰及激酶活性，这有利于HP1γ在DNA损伤修复过程中从染色质上迅速解离；而前列腺癌来源的SPOP突变体则丧失了催化HIPK2泛素化修饰的能力。敲除SPOP或过表达肿瘤来源的SPOP突变体的细胞对DNA损伤导致的凋亡耐受性增加，DNA损伤修复能力下降。SPOP突变是前列腺细胞癌变的早期事件， 其发生可能加速了前列腺癌细胞基因组异常遗传变异的积累，驱动了前列腺癌的发生发展进程。
该研究阐明了SPOP突变亚型前列腺癌存在高度基因组不稳定性表型的内在机制，为SPOP突变亚型前列腺癌的精准治疗提供了实验基础和理论依据。
SPOP调控DNA损伤修复的生理、病理模式图
王陈继课题组博士生史晴，宁波大学医学院金晓锋副教授为该论文的并列第一作者，王陈继副研究员、同济大学附属第一妇婴保健院高昆研究员、王书云副主任医师、宁波大学医学院金晓锋副教授为该论文的共同通讯作者。
文章链接：
https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkab489/6300622
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