来源：iNature（ID：Plant_ihuman）
对许多与健康状况不佳有关的人来说，炎症性肠病 (IBD) 是一种慢性复发性疾病。虽然临床上有一些治疗IBD的药物，但开发针对IBD患者的有效疗法一直是必要的。
2021年6月16日，南京大学华子春及张晶共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=13.49）上在线发表了题为“Phosphatidylserine externalized on the colonic capillaries as a novel pharmacological target for IBD therapy”的研究论文，该研究显示在结肠毛细血管表面观察到外化的磷脂酰丝氨酸 (PS)。对PS具有高亲和力的膜联蛋白A5（ANXA5）对结肠具有良好的靶向性，有效缓解实验性结肠炎。
相比之下，缺乏 PS 结合能力的 ANXA5 突变体 (A5m) 在结肠中没有积累，对结肠炎没有治疗作用。机理研究表明，ANXA5 通过抑制依赖于 PS 结合能力的内皮细胞活化来减少炎症细胞浸润。随着活化的 HUVEC（人脐静脉内皮细胞）上 PS 暴露的增加，ANXA5 结合通过 PS 依赖性内吞作用诱导 TLR4 的内化。该研究提供了关于 ANXA5 抗炎作用的分子机制的新见解。该研究数据表明 PS 外化是 ANXA5 的潜在目标，旨在靶向药物递送 (TDD) 用于 IBD 治疗。
炎症性肠病 (IBD) 是胃肠道的慢性复发性疾病，其病理特征为肠道炎症和上皮损伤，称为溃疡性结肠炎 (UC)、克罗恩病 (CD) 和不确定性结肠炎 (IC)。IBD的治疗以抗炎和免疫调节药物为主，抑制肠道炎症，从而改善疾病相关症状。肿瘤坏死因子（TNF）的阻断是临床上常用的 IBD 标准疗法，导致被 TNF-α2 上调的促炎信号或分子被阻断。但长期使用抗 TNF 治疗会产生不利影响，包括潜在的皮肤损伤、免疫反应、感染和癌症 。
目前有两种针对 α4 整合素的单克隆抗体药物 Natalizumab 和 Vedolizumab 可用于治疗 IBD。继续 Natalizumab 治疗与进行性多灶性白质脑病 (PML)的风险增加有关。Vedolizumab 具有良好的安全性，严重感染、输液相关反应和恶性肿瘤的发生率较低。但对于IBD患者来说，临床问题还没有得到解决，需要开发创新药物和新的治疗策略。
靶向药物递送 (TDD) 是一种有效治疗疾病且副作用最小的策略。在正常细胞中，磷脂酰丝氨酸 (PS) 不对称分布在整个质膜上，仅位于内部小叶 。在受压或垂死的细胞中，作为细胞表面指纹的 PS 外化可能是指示 TDD 区域的生物标志物。例如，靶向 PS 的抗体可以与肿瘤血管内皮细胞表面暴露的 PS 结合，从而实现抗体依赖性细胞介导的细胞毒性。一种嵌合抗体，bavituximab，靶向病毒感染细胞的暴露 PS，将小鼠从致命的小鼠巨细胞病毒感染中拯救出来，表明侧出 PS 作为病毒性疾病的治疗策略。值得注意的是，Diannexin（ANXA5 的同型二聚体）作为 PS 靶向剂已进入肾移植患者的临床试验。
PS 暴露的潜在触发因素是外部胁迫，例如缺氧、炎症和感染。许多这些胁迫源存在于肠炎中，因此有可能在结肠中发生外化 PS。为了验证这一假设，使用 ANXA5（一种 Ca2+ 和磷脂结合蛋白6）进行验证。凭借对 PS 的高亲和力，ANXA5 可以与老化的红细胞、活化的血小板、内皮微粒和肿瘤血管结合，以去除其表面暴露的 PS。此外，ANXA5对炎症具有潜在的抑制作用。在体内 ANXA5 施用于各种小鼠模型时可抑制炎症。ANXA5 的施用以 PS 依赖性方式减少炎症并抑制斑块发展。
考虑到 ANXA5 的 PS 靶向和抗炎作用，该研究探索了 ANXA5 作为 IBD 治疗中 PS 靶向剂的可能性。在这项研究中，该研究证明外化 PS 确实暴露在结肠毛细血管的血管内皮上。ANXA5 通过抑制炎症细胞浸润有效缓解 TNBS 诱导的结肠炎。该研究发现表明，ANXA5 以 PS 靶向递送至结肠毛细血管，在 IBD 治疗中具有潜在的应用价值。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41392-021-00626-z
本文版权归原作者所有，文章内容不代表平台观点或立场。如有关于文章内容、版权或其他问题请与我方联系，我方将在核实情况后对相关内容做删除或保留处理！