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TLR4信号在对微生物感染的先天免疫反应中起着关键作用。先天免疫细胞在健康和疾病中都会遇到不同的环境，以适应其行为。然而，感应信号对TLR4信号介导的先天免疫反应的影响仍不清楚。
2021年6月11日，来自厦门大学周大旺、陈兰芬等研究团队在Nature Communications上在线发表了题为“TLR4 signalling via Piezo1 engages andenhances the macrophage mediated host response during bacterial infection”的研究论文，表明TLR4信号通过传感器Piezo1增强了巨噬细胞的杀菌活性。
吞噬细胞是专门的免疫细胞，它吞噬有害的微生物并在吞噬体中消灭它们。吞噬细胞上的Toll样受体（TLRs）对宿主防御感染至关重要，因为它们能识别入侵的微生物并启动信号通路，启动先天免疫反应，并进一步指导抗原特异性获得性免疫的发展以消灭入侵者。
吞噬细胞对被吞噬的微生物的破坏取决于吞噬体NADPH氧化酶机制和线粒体在吞噬体上转位产生的杀菌活性氧（ROS）。先前研究表明，由TLR信号激活的Hippo激酶Mst1和Mst2（Mst1/2）是吞噬作用和微生物激发的ROS产生的关键调节器。
一致的是，人类Mst1的功能缺失突变导致反复的细菌感染、病毒感染、粘膜念珠菌病、皮肤疣和皮肤脓肿。小鼠的Mst1缺失表现出类似的表型，表明Mst1在先天免疫防御感染中发挥了关键作用。然而，TLR对宿主防御的Mst1/2的激活机制仍不明确。
最近的研究表明，物理微环境的改变，如细胞外基质（ECM）的硬度和结构成为组织感染或癌症的标志之一。因此，外力的变化自然会引起细胞机械张力的变化，最终导致生物活动。机械传导涉及细胞对机械线索的感应，将这些线索转变成分子信号，以及对基因和蛋白质表达的调控，从而影响细胞功能。
机械性敏感离子通道（MSICs）感知外部机械力并通过其下游效应器将其转化为细胞内事件，参与了上述过程。Piezo1和Piezo2是最近发现的对钙具有高亲和力的机械性激活离子通道，在进化上是保守的，参与了多种组织的发育、分化和生长，并被许多细胞中各种类型的机械刺激激活。
当吞噬细胞通过周围的基质进行探测和迁移时，它们可能会感应到机械线索来改变其形状和行为。最近的研究表明，Piezo1调节炎症反应，表明Piezo1可能在免疫中发挥重要作用。
该研究报告了TLR4协调机械传感器Piezo1激活CaMKII-Mst1/2，以使巨噬细胞实现宿主防御的必要功能。LPS（一种TLR4配体）或细菌感染会触发Piezo1和TLR4复合物的组装，以重塑F-actin组织并促进吞噬作用、线粒体-吞噬体并联以产生ROS和清除细菌，而Piezo1的敲除会损害这些反应。并且，进一步发现LPS诱导TLR4激活Piezo1介导的钙离子流入，从而开启CaMKII-Mst1/2-Rac，增强巨噬细胞的杀菌活性。一致的是，抑制CaMKII或敲除Mst1/2或Rac1会导致杀菌活性降低，与Piezo1的缺陷相同。
总之，Piezo1介导的机械传导系统对TLR4驱动的对抗病原体入侵的先天反应至关重要。
参考文献：
https://www.nature.com/articles/s41467-021-23683-y#Abs1
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