来源：iNature Life（ID：iNature_Lifes）
软骨细胞分化是软骨内层骨化的一个关键过程，它负责长骨的发育和骨折修复。在了解软骨细胞分化的转录控制方面已经取得了相当大的进展；然而，软骨细胞分化的表观遗传学调控仍有待进一步研究。
2021年6月7日，来自上海第六人民医院邹卫国等研究团队在Bone Research上在线发表了题为“H3K36methyltransferase NSD1 regulates chondrocyte differentiation for skeletaldevelopment and fracture repair”的文章，NSD1是一种H3K36（组蛋白H3在赖氨酸36处）甲基转移酶，揭示了NSD1在调节软骨分化、骨骼生长和骨折修复中的关键作用，并扩大了对表观遗传调节在软骨生成和骨骼生物学中的功能的理解。
人类的身材主要取决于长骨的生长。生长板的软骨细胞分化是骨骼生长的一个主要因素，并参与软骨内层骨化，这是脊椎动物主要用来形成骨骼的过程。软骨内层骨化始于间充质祖细胞凝集形成软骨祖细胞，随后软骨分化、增殖和肥大。最后，血管、成骨细胞和破骨细胞侵入肥大区，生成松质骨。
对于软骨分化，性别决定区Y盒9（Sox9）是关键的调节器，并激活软骨细胞特异性的Col2（胶原蛋白II）增强子。Sox9单倍体不足的小鼠呈现出原始软骨的缺陷和异常的骨骼矿化。Sox9表达的转录调控已被广泛报道；例如，缺氧诱导因子1α（HIF1α）直接与Sox9的启动子结合并激活Sox9的表达，影响早期骨骼生成。
越来越多的证据表明，表观遗传修饰在软骨分化和纵向骨生长过程中发挥重要作用。组蛋白去甲基化酶PHF2可以通过与软骨细胞相关基因的启动子区域结合，并从这些基因中去除H3K9me2来刺激软骨生成。KDM4B（一种H3K9me3去甲基化酶）和KDM6B（一种H3K27me2/3去甲基化酶）都在软骨生成中发挥关键作用。
KMT2D或KDM6A的突变是导致歌舞伎综合征的原因，其特点是轻度至中度的智力障碍，典型的面部特征和身材矮小。小鼠H3K27甲基转移酶EZH1和EZH2的联合缺失通过影响生长板的软骨生成和软骨细胞的增殖和肥大而严重损害骨骼生长。除了这些与H3K9和H3K27调控有关的过程，软骨细胞分化和骨骼发育的表观遗传调控还有待进一步研究。
由Nsd1基因编码的核受体结合SET域蛋白1（NSD1），催化组蛋白H3在赖氨酸36处的单甲基化和双甲基化（H3K36）。在临床上，NSD1基因的缺失或突变是导致Sotos综合征（脑性巨人症）的主要原因，这是一种遗传性疾病，在婴儿期和儿童期骨质增生，青春期后身高正常，强烈表明NSD1与骨质生长有关。
组蛋白H3赖氨酸36转蛋氨酸（H3K36M）突变导致H3K36甲基化水平下降，损害间充质祖细胞分化，导致小鼠未分化肉瘤和临床患者软骨瘤，表明H3K36甲基化在软骨分化和软骨发育过程中发挥重要作用；但是，发挥关键作用的酶还没有确定。
为了探索NSD1和H3K36甲基化在软骨分化和骨骼生长中的作用，通过让Nsd1f/f小鼠与Prx1-Cre小鼠交配，有条件地删除了间质祖细胞中的Nsd1，并让Nsd1f/f小鼠与Col2-Cre小鼠交配，删除了软骨细胞。令人震惊的是，发现在Prx1+间质祖细胞中删除Nsd1，但在Col2+软骨细胞中不删除，导致小鼠的骨骼生长和骨折愈合受损。从机制上讲，NSD1通过调节H3K36me1和H3K36me2在Sox9启动子上的占有率进行直接调节，并通过与Hif1α启动子结合进行间接调节，从而控制软骨分化。
总之，该研究确定了NSD1是软骨分化、骨骼生长和骨折愈合的一个新的调节因子，为软骨分化和骨骼生长的表观遗传学调节提供了新的见解。
参考链接：
https://www.nature.com/articles/s41413-021-00148-y#article-info
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