癌症免疫疗法能增强免疫系统攻击癌细胞，从而避免了直接损害正常细胞所带来的副作用。具体而言，免疫检查点封锁(ICB)可防止程序性细胞死亡蛋白1（PD1）在癌细胞和抗原提呈细胞(APCs)上结合到程序性死亡配体1 (PDL1)，从而引起有效的临床反应和缓解各种类型的癌症。PD1或PDL1抗体抑制剂，现在已经被美国食品和药物管理局批准 (FDA)。然而，细胞表面生物标志物，包括分化簇(CDs)，如PD1和PDL1，并不只在靶肿瘤上表达，在正常细胞上也有低水平表达。此外，靶细胞和正常细胞之间的内源性受体群体的微小差异不能产生高选择性，导致较低的客观反应率。因此，抗-程序性死亡的反应(anti-PD1或anti-PDL1)治疗，虽然显著，但仍局限于一小部分患者，并经常在ICB治疗中出现脱靶效应和毒副反应等副作用。
考虑到癌症细胞和正常细胞之间内源性受体群体(如PD1/PDL1)的微小差异，刘等推断，另一种方法可能涉及活细胞上的多个标记物，这些标记物可以通过对活细胞应用布尔逻辑来识别。最近，一些基于逻辑的方法已经被用于靶向多种生物标记物，包括双特异性抗体，CD基探针，逻辑门控DNA折纸机器人和DNA纳米钳。特别是基于核酸适配体的逻辑电路已广泛应用于细胞分离和鉴定。然而，像抗-PDl /PDL1抗体一样，这种抗-PDl /PDL1适配体的客观应答率也是有限的。
因此，亟须开发一种更实用、风险更低的抗-PDl /PDL1治疗方式，它可以在癌细胞表面精确和持续阻塞PD1和PDL1。刘等认为，通过引入基于适体的逻辑操作来提高ICB治疗的效率和功效，这是一种很好的解决方案。
叠氮化物/环辛烷为基础的生物正交化学发生在生物系统内部，不干扰天然生化过程，并已被用于实时研究生物活性。叠氮化物是一种生物正交官能团，可以在不影响底物的结构和生物活性前提下被标记在底物上，如细胞表面糖蛋白。不同于配体与内源性受体之间的物理作用，叠氮化物作为一种“化学受体”，可以在细胞表面与环辛烯缀合的生物分子发生共价反应并长期滞留。因此，谭蔚泓院士与苏州大学刘庄教授组合作，利用抗PDL1适配体识别技术和环辛/叠氮基生物正交反应，提出了一种基于适配体的逻辑计算反应，通过在细胞表面化学修饰抗PDL1适配体而不脱离和内化，实现有效、持续的免疫检测点阻断治疗，如图1。作为概念证明，他们选择了抗PDL1 (aPDL1)适配体作为模型。然后将二苯并环辛炔(DBCO)偶联到适配体的5’端，实现逻辑驱动和精确持续的ICB治疗。
Figure 1. (a)适体与靶细胞特异性结合的AND-logic电路的一般原理。(b) DBCO-aPDL1适配体(D-aPDL1适配体)的结构和功能区。(c)活细胞上基于适配体的逻辑计算反应用于精确治疗癌症示意图。
该策略将适合体识别能力与叠氮化物/环辛烷基生物正交化学结合起来，通过将叠氮化物结合到细胞表面糖蛋白中作为“化学受体”，这是一种新的偶联方法。允许在癌细胞表面共价结合ICB适配体，作为多个输入，导致在活癌细胞上的二苯并环辛基抗pdl1适配体(D-aPDL1)的逻辑选择和共价修饰，通过阻断PD1-PDL1信号来提高临床癌症治疗的效率和准确性(图1)。
Figure 2．：基于D-aPDL1适配体的体内抗肿瘤免疫反应
简单地说，将过表达PDL1的小鼠黑色素瘤B16F10细胞作为自然受体，用N-azideacetylmannosamine (Ac4ManNAz)进行预处理，以表达作为细胞表面膜上的“化学受体”的含叠氮化物糖蛋白。D-anti-PDL1适配体可以识别B16F10细胞表面表达的PDL1，然后，如果满足算法的“AND”条件，则将环辛炔-偶联适体偶联在活细胞表面，通过触发精确的、持续的T细胞介导的抗肿瘤免疫治疗，显著延长小鼠的整体存活时间，否则不能（图2）。
结论: 综上所述，作者设计了一种直接且通用的策略来提高抗癌治疗的效率和准确性，通过控制逻辑计算反应来选择性识别和偶联治疗性的D-aPDL1、D-sgc8-PA和D-sgc8-99mTc适配体在活癌细胞上。以ICB治疗为例，这种改进是通过将基于适体的逻辑运算能力与基于叠氮化物/环辛烷的生物正交化学相结合实现的，这是一种新的偶联方法，通过将叠氮化物作为一种偶联剂加入细胞表面糖蛋白中作为“化学受体”，它允许癌细胞与D-aPDL1适配体共价反应。在B16F10引发C57BL/6小鼠肿瘤中，我们发现在多种输入(PDL1受体和叠氮化物糖蛋白)的存在下，DNA计算诱导的反应可以通过适配体识别和叠氮/环唑基生物正交化学作用共价结合癌细胞表面膜上D-aPDL1，从而通过触发精确和持续的T细胞介导的抗肿瘤免疫治疗，显著延长小鼠的整体生存时间。同时，通过光敏剂的简单偶联或放射性同位素在适配体上的螯合，这种DNA逻辑计算反应的应用可以扩展到精确的光动力治疗或放射治疗。
原文刊载于【高分子科学前沿】公众号
本文版权归原作者所有，文章内容不代表平台观点或立场。如有关于文章内容、版权或其他问题请与我方联系，我方将在核实情况后对相关内容做删除或保留处理！