来源：iNature（ID：Plant_ihuman）
基因编辑技术，包括CRISPR–Cas核酸酶和CRISPR碱基编辑器，具有永久修饰患者致病基因的潜力。在临床试验中向患者体内施用基因编辑器之前，在非人类灵长类动物的靶器官中进行持久编辑的示范是关键的一步。
2021年5月19日，宾夕法尼亚大学Kiran Musunuru等人在Nature在线发表题为“In vivo CRISPR base editing of PCSK9 durably lowers cholesterol in primates”的研究论文，该研究证明了使用脂质纳米颗粒在体内传递的CRISPR碱基编辑器可以有效，精确地修饰活食蟹猴（Macaca fascicularis）中与疾病相关的基因。
该研究观察到单次输注脂质纳米颗粒后肝脏中PCSK9的接近完全敲低，同时血液中PCSK9和低密度脂蛋白胆固醇的水平分别降低了约90％和约60％。单剂量治疗后，所有这些变化至少稳定了8个月。除了支持``一劳永逸''的方法来降低低密度脂蛋白胆固醇和治疗动脉粥样硬化性心血管疾病（全球死亡的主要原因）之外，该研究结果还为CRISPR如何提供概念验证碱基编辑器可以有效地应用于肝脏和其他器官。
体内基因编辑是一种在患者体内（例如肝脏）进行DNA修饰的新兴治疗方法。基因编辑方法包括CRISPR–Cas9/Cas12核酸酶，CRISPR胞嘧啶碱基编辑器，CRISPR腺嘌呤碱基编辑器和CRISPR Primer编辑器。CRISPR碱基编辑器是一种有吸引力的基因编辑方式，因为与CRISPR–Cas9和其他基因编辑核酸酶相比，它们可以有效地引入精确的靶向改变而无需双链断裂。尽管在啮齿动物模型及临床试验中有大量使用CRISPR–Cas9核酸酶和CRISPR碱基编辑器对目标基因进行体内编辑的例子，但没有描述过在灵长类动物中高效递送CRISPR碱基编辑器的证明。
PCSK9基因是体内基因编辑的候选目标。人PCSK9中罕见的功能获得性突变会导致家族性高胆固醇血症，而某些人群中有2-3％的人会自然发生功能丧失的PCSK9变异。这些变体导致血液中低密度脂蛋白（LDL）胆固醇水平降低，并降低了动脉粥样硬化性心血管疾病的风险，而没有严重的不良健康后果。
先前已经有一些人完全敲除PCSK9的报道。PCSK9优先在肝脏中表达，使用小分子干扰RNA（siRNA）inclisiran对该基因的肝特异性敲除对患者体内持续数月的血脂水平具有治疗作用。原则上，一次性编辑PCSK9可以使血液中LDL胆固醇的水平更加持久（甚至是永久性）降低，从而显著降低LDL胆固醇的累积暴露量。这与现有批准的疗法（例如他汀类药物和PCSK9抗体）形成鲜明对比，后者必须每天或每隔几周进行长期服用，并且缺乏患者依从性。
在这里，该研究报告了在食蟹猴中使用脂质纳米颗粒（LNPs）引入一个精准的单核苷酸PCSK9功能丧失突变的CRISPR腺嘌呤碱基编辑器的有效体内递送，这导致PCSK9和LDL胆固醇的减少（降低了至少八个月）。这些结果为将碱基编辑器有效地体内递送至灵长类动物肝脏提供了概念验证，这是开发用于治疗人类疾病的这类编辑器的关键要求。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41586-021-03534-y
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