来源：iNature Life（ID：iNature_Lifes）
肺腺癌（LUAD）是一种高度恶性和异质性的肿瘤，涉及各种致癌基因的改变。表观遗传过程在肺癌的发展中起着重要作用。然而，LUAD患者的增强子和超级增强子景观的变化在很大程度上仍然是未知的。
2021年5月17日，来自复旦大学孙艺华、中科院上海营养与健康研究所和中科院分子细胞科学卓越研究中心等研究团队在Genome Biology上在线发表了题为“Asystematic dissection of the epigenomic heterogeneity of lung adenocarcinomareveals two different subclasses with distinct prognosis and core regulatorynetworks”的研究论文，调查了42名LUAD患者的肿瘤和邻近正常肺组织的H3K27ac组蛋白修饰谱，并探索表观遗传学改变在LUAD进展中的作用。
肺癌是全世界所有癌症中死亡率最高的一种恶性肿瘤，可进一步分为小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC）。肺癌表现出高度的异质性，使其具有适应性，限制了治疗的成功，并且仍然没有得到完全的理解。
肺腺癌（LUAD）占NSCLC的大多数病例，根据形态学特征可分为几个组织学亚型。这些亚型经常与病人的预后有关，例如，微乳头状和实性为主的亚型是预后不良的预测因素。组织学分类在临床实践中应用最为广泛，但也有局限性，因为它是病理学家的主观判断。其他分类方法如放射学分类也可以预测预后，随着靶向治疗和精准医疗的发展，分子分类也变得越来越重要。
以EGFR突变、ALK融合和ROS1融合为重点的靶向治疗极大地改善了LUAD患者的生存。尽管LUAD是突变最严重的癌症之一，但大多数突变，如TP53、KRAS和STK11，并不是可药用的。EGFR突变是最常见的驱动基因之一，但只能解释约14%的白种人LUAD患者和50%的东亚裔患者。因此，许多患者缺乏治疗目标，需要进一步确定其特征。另一个重要的分子分类是基于转录组的特征。转录组分类不仅定义了不同的LUAD亚类，而且还揭示了它们与预后、关键生物学特征和潜在致癌物的关系。
癌症表观遗传学的研究从根本上改变了对癌症发病机制的看法，为风险评估、早期检测和治疗分层的生物标志物开发提供了新的见解。肿瘤组织的DNA甲基化分析将LUAD分为不同的亚群：明显改变的CpG岛甲基化表型高（CIMP-H(igh)）组，正常样CIMP-L(ow)组，以及中间甲基化组。其中，在CIMP-H肿瘤中观察到几个关键基因的DNA高甲基化，如CDKN2A、GATA2和WIF1。
另一方面，组蛋白修饰也被发现在LUAD中发挥重要作用。组蛋白修饰状态与染色质结构和顺式元素活性密切相关。然而，它在肿瘤中也是可变的，因为它很容易受到异常的基因组重排、突变和组蛋白修饰酶的影响。最近，DNA元素百科全书（ENCODE）和Roadmap表观基因组学联盟在广泛的细胞系和组织中广泛地描述了人类调控景观，扩大了对癌症调控异常的理解。虽然组蛋白修饰被广泛认为是关键的表观遗传调控因素，但很少有研究对LUAD患者原发肿瘤组织中的动态组蛋白修饰模式进行分析和了解。
H3K27ac与基因转录激活密切相关，是活性调控元件的主要组蛋白标记，尤其是增强子和超级增强子（SE）。该研究旨在进一步探索LUAD肿瘤的动态H3K27ac景观。对42名LUAD患者的肿瘤和正常肺组织中的H3K27ac进行了高分辨率的染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq），发现了肿瘤间的高度表观遗传异质性。
根据观察到的表观遗传异质性将LUAD患者分为两个主要亚组，并发现他们具有不同的预后和转录组特征。通过广泛的共表达网络分析，我们定义了每个亚组的核心转录和表观遗传调节因子，并从LUAD中这些核心调节因子的下游靶基因中发现CLU是一种新的肿瘤抑制因子。
总之，该研究系统地描述了LUAD进展过程中的表观遗传学改变，并提供了一个新的分类模型，有助于预测患者的预后。
参考消息：
https://genomebiology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13059-021-02376-1#Abs1
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