医药生物技术国家重点实验室（生命科学学院）赵权教授研究团队在结直肠癌表观遗传调控机制研究中取得重要进展，相关研究成果“PRMT1-mediated H4R3me2a recruits SMARCA4 to promote colorectal cancer progression by enhancing EGFR signaling”于2021年4月14日在《Genome Medicine》在线发表,论文链接为https://genomemedicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13073-021-00871-5。生命科学学院博士研究生姚兵和桂涛是该论文的共同第一作者，刘明助理研究员和赵权教授是该论文的共同通讯作者。
结直肠癌（Colorectal carcinoma，CRC）是由多种致病因素导致且预后较差的一种恶性消化道肿瘤，发病率和死亡率分别位于恶性肿瘤的第三位和第四位。除了遗传因素，驱动CRC发生和发展的重要诱因涉及肠上皮细胞中各种表观遗传变化的积累。因此，深入研究结直肠癌表观遗传调控的分子机制，对结直肠癌早期诊断、临床治疗及预后都有着重要的指导意义。
蛋白质精氨酸甲基转移酶1（PRMT1）是精氨酸甲基转移酶家族的一员，是哺乳动物中含量最丰富的精氨酸甲基转移酶。PRMT1主要催化组蛋白H4第3位精氨酸上的非对称双甲基化（H4R3me2a），通常是转录激活的标记，参与基因转录控制、mRNA剪接、蛋白质稳定性调节、DNA损伤信号传导和细胞命运决定。PRMT1还参与诸多转录因子和基因启动子的相互作用，PRMT1的过度表达和异常剪接直接影响肿瘤的发生，包括乳腺癌、肺癌、膀胱癌和白血病。然而，迄今为止，PRMT1介导的H4R3me2a的分子识别机制知之甚少。在结直肠癌中，PRMT1的病理生理功能在很大程度上是未知的，尽管PRMT1已被确认为结直肠癌患者不良预后的标志物。
在本项研究中，研究人员首先通过生物化学方法鉴定H4R3me2a能特异结合SMARCA4蛋白(又名BRG1, SWI/SNF染色质重塑复合物的催化亚基，利用水解ATP提供介导染色体结构重塑变化所需的能量)从而被阅读识别。进一步研究发现，H4R3me2a招募SMARCA4后能转录激活EGFR信号通路，从而促进结直肠癌细胞增殖和迁移；体内外实验表明PRMT1与SMARCA4可以协同作用促进结直肠癌发展。在此基础上，研究人员应用EGFR西妥昔单抗与PRMT1抑制剂AMI-1联用，发现结直肠癌的体内生长得到了更有效的抑制（图1）。该研究为结直肠癌的临床最优化治疗提供了新的思路和策略。
图1. A hypothetical model of PRMT1 and SMARCA4 regulating cell proliferation and CRC progression
该研究课题得到国家自然科学基金、中国博士后科学基金及中央高校基金项目的支持。
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