突触长时程增强（LTP）被认为是学习和记忆的细胞和分子基础之一。最经典的LTP研究模型是海马体谢弗侧枝向CA1锥体神经元投射的突触联接（Shaffer collateral-CA1）。强直刺激谢弗侧枝纤维能诱发CA1神经元产生长时间的突触信号增强，即LTP。主要的分子事件是突触后膜AMPA型谷氨酸受体表达量的增加和功能的增强，从而介导“增强型”的突触传递。以往有大量研究表明AMPA型谷氨酸受体的亚基GluA1（亦称GluR1）对LTP的表达至关重要。
近日，南京大学医药生物技术国家重点实验室（模式动物研究所）石云团队在PNAS发表题为The amino-terminal domain of GluA1 mediates LTP maintenance via interaction with neuroplastin-65的科研论文， 揭示了海马CA1锥体神经元长时程增强（LTP）的重要分子机制。
在该研究中，作者发展了一种基于CRISPR/Cas9的单神经元基因敲除和替换的方法。发现在CA1神经元敲除内源AMPA受体亚基GluA1、GluA2和GluA3的条件下，表达GluA1可以挽救LTP，而表达ATD（amino-terminal domain）截除的GluA1（GluA1△ATD）则不能挽救LTP，说明GluA1的ATD对于LTP起关键作用。通过免疫沉淀和蛋白质谱分析，作者发现GluA1通过ATD和细胞粘附分子neuroplastin-65 （Np65）互作。Np65高表达于海马CA1神经元，并与GluA1共定位于树突及树突棘。使用CRISPR/Cas9敲除Neuroplastin则导致AMPA受体介导的突触传递显著受损，同时也导致LTP维持的受损（图1）。在敲除Neuroplastin的神经元中，过表达Np65则可以挽救AMPA受体介导的突触传递和LTP，而过表达Neuroplastin的另一种剪接形式Np55则不能挽救LTP。另外，作者还发现GluA2(Q) 介导的LTP不依赖于其ATD和Np65。
综上，该研究揭示了GluA1通过与Np65相互作用并介导突触传递和LTP的维持。该研究的创新发现主要有以下几点：第一、作者发现LTP的诱导表达和维持是相对独立的过程，以往的研究往往没法将两者区分开来。第二、过去知道晚期LTP（几个小时以上）的维持需要转录和翻译的参与，早期LTP（1小时以内）的维持机制并不清楚，本文清楚揭示早期LTP的维持需要GluA1和Np65互作。第三、以往研究LTP主要集中在细胞内的信号分子，而本文作者发现突触间隙粘附分子在LTP中起重要作用。
南京大学博士生蒋朝华为该文的第一作者，首都医科大学副教授魏梦萍为共同第一作者，南京大学石云和首都医科大学张晨教授为该文的通讯作者。原文链接：https://www.pnas.org/content/118/9/e2019194118
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