原始海生蜥蜴进化成无足而行的蛇，通过如此漫长的时间，首先是在外形上发生变化，由于在水中游动，四脚变得多余，按照用进废退的规律，四脚慢慢地缩小和退化，身体变细变长，因为身体愈长，波浪式产生向前向后的冲力就愈有效，随着身体的变长，其体内器官也必须随之变化，进行某种有趣的重组，如蛇类的消化道是一根笔直的管子，它的胃不是横着弯曲的囊体，却只是前肠简单的扩大，蛇类的管道式体腔没有容纳心肺的宽阔胸腔，没有容纳较大的两叶肝脏的空间，也无法让半球形的肾脏和生殖腺成对并列，要解决这个问题，只有让成对的器官萎缩其中之一，而使另外一个伸长来作为补偿，或者使成对的器官交错排列，或者干脆两个器官合二为一。
蛇的心脏几乎没有受到什么影响，只是它的位置稍向后移(自头至肛门这段距离的1/3处），紧靠在肾和肝的前面，而肝脏则明显伸长了，其左叶较短，右叶有时拖长成一根细细的“尾巴”，通常一直延长到体长一半稍后的位置，胆獎不是嵌在肝脏里，而是向后移，位于肝脏后面不远的地方。受体腔限制较大的器官是肺脏，绝大多数蛇类的左肺大大缩小甚至完全消失，只有蟒蛇和闪鱗蛇中，还保留一个原始的功能性左肺，但即便如此，其左肺也明显地比右肺小，这一损失的代偿办法，部分是靠右肺的向后延长，部分是靠沿气管形成一个附加的呼吸面，即所谓的气管肺。
蛇类体内成对的器官中，较大的是肾脏和生殖腺（精巢或卵巢），这两种器官不仅变长，而且右边的总是比左边大，并位于左边器官的前面。由于肾及生殖腺变长，以致把膀胱排挤，使之萎缩乃至消失，这样，蛇类含氮废物代之以尿酸的形式排出，而尿酸是一种几乎不溶于水的白垩状固体物质。
蛇的头部，特别是头骨，如与典型的蜥蜴头骨比较，虽然绝对不同的地方很少，但也有一定的差异，而穴居的蛇和无肢的穴居蜥蜴之间的差别则较少。蛇类的耳朵也没有鼓膜、鼓室和咽鼓管，连听觉器官中与接收空气振动有关的所有那呰部件都没有，一剩下的是一根骨质的棒—耳柱骨，正常情况下，只有靠这根耳柱骨将空气的振动传给埋藏在颅骨侧壁中的内耳，这一事实提示：蛇类的这种重要感官的丧失与头部变窄成流线形有关。
值得一提的是，蛇类与高等脊椎动物比较，脑变得非常小，只有现在蜥蜴的一半，它的四肢丧失后，原来控制、协调、指挥四肢活动这部分大脑已不需要了，另外，由于身体变得细长，体内脊髓增多，也可以代替消失的那部分大脑管理后半身的运动。
毒蛇的出现也是生物进化的结果，从1.35亿年前出现蛇类直到新生代第3纪的中新世才出现毒蛇，可谓极其慢长，这体现出大自然物种进化的规律——自然选择、适者生存。
可以设想，远古时代水生的蜥蜴回到陆地后，生息繁衍，众多的蛇世世代代共同生活在草木茂盛的沼泽，那里生长着大量的小生物，它们摄取的食物十分容易，原始蛇群中为争夺食物而相互伤残的现象甚少，不同物种之间又因各有其丰富的食物，彼此攻击现象还不多见。所以原始蛇类只有上下两排排列整齐的牙齿，没有像现在毒蛇的倒钩牙；只有能分泌生物消化酶的唾液腺体，而没有专门分泌毒素（毒性蛋白）的毒腺囊体。
随着地球气候的不断变化，供蛇类食用的小生物逐渐减少，而依赖小生物生存的蛇类却日益繁衍增长，自然生态失衡，蛇的群体中往往因争夺食物、求偶，或为抵御不同物种的侵袭而引起低级肉体搏斗，如用牙齿撕咬，用躯体摔打、碰撞等，这样，蛇类为生存而赖以攻击的器官的利用率大大增强了，从而出现形态结构等方面的代偿性变异。尤其是蛇类的牙齿逐渐进化，演变成犀利的倒钩牙，并且通过变异遗传基因保持下来。
然而，生物的器官防御功能是极为有限的，如果双方器官抵御功能过分悬殊时，往往一方将被置于死地，为了适应这一变化，生物不得不寻求自身某种腺液化学效能来补偿躯体功能的不足，以对抗、抵御较大的生物，甚至以图置对方于死地，这种生物谋求新的抵御途径的过程，实际上也是一种生物进化过程。
在毒蛇中，其毒腺是从唾液腺体进化而来的，可以说，蛇的|毒腺实际上也是一种高度进化的腺体，腺体的后部是主要的分泌郢位，分泌管上皮细胞含有颗粒，不但有毒性，而且还具有消化水解作用的酶。毒蛇能将毒液注入别的生物体，是依靠有沟牙或（和）管牙来完成的，毒牙的特殊结构和形态，是牙齿器官适应环境的结果，是“使用与不使用”的结果。毒蛇的毒牙、毒液、毒腺囊体的产生和变化，要经过亿万年、上千万代的进化才能获得完善。
由无毒蛇的唾液逐步发展成为毒蛇的毒腺，这是蛇类进化史中重大的事件，因为它不仅具备强烈的毒液，而且毒牙、毒腺、导管一应俱全，从而如虎添翼，凭借这一强大武器，在对抗、抵御敌害和狩捕猎物中大显神威，能使人类“谈蛇色变”。
具有器官防御功能和生物化学效应抵御本能的毒蛇，是千姿百态蛇种中的后来者，而会喷射毒液的毒蛇，更是毒蛇群体中的佼佼者，当然，它们的进化历史要比其他毒蛇漫长得多。目前，已发现会喷毒的毒蛇有：眼镜蛇、眼镜王蛇、五步蛇、莽山烙铁头等。近年来的研究又发现，一向被认为是游蛇科中的无毒蛇种的赤链蛇、虎斑游蛇、颈棱蛇、翠青蛇、黄链蛇等，其头部解剖表明它们颈背部的杜氏腺体能分泌毒液，为混合毒。尤其是虎斑游蛇，该蛇被激怒时能像眼镜蛇一样昂头扁颈，向人发威，甚至已有人被该蛇喷毒伤眼的报道，还发现被该蛇咬伤中毒需要抢救的病例。可见，这些蛇都是在发展进化中的蛇种。可以设想，再经过数千万年的进化，以上这些蛇种将与眼镜蛇一样，变成凶猛的会喷毒的毒蛇。
蛇在自然界中的位置应该是属于：动物界一脊索动物门一脊椎动物亚门一爬行纲一有鳞亚纲一蛇目。具体蛇种在蛇目以下再分，以银环蛇为例：即蛇目一眼镜蛇科一环蛇属一银环蛇种。为了分得更细，在每个档次中间设一个小档次，也就是“亚”字，如蝮蛇属中有蝮蛇短尾亚种。
从以上蛇在动物界的划分位置，我们可以了解到蛇与其他动物之间的亲缘关系较远，在脊椎动物亚门范围内，蛇与龟、鳄、楔齿蜥和蜥蜴同属于爬行纲，它与这些动物的关系较为密切，而
与其他各纲的关系较为疏远；在爬行纲范围内，蛇目与蜥蜴目同属于有鳞亚纲，它们具有许多共同的特征，因此，蛇与蜥蜴的亲缘关系最为密切。