因与发病机理不明，可能与以下因素有关：
[1] 遗传 研究发现，在硬皮病患者中，某些 H-II 类抗原表达较常人明显增高，提示本病有遗传因素参与。
[2] 环境 某些环境因素如矽尘可能参与了硬皮病的发病。
[3] 免疫异常 本病存在体液免疫和细胞免疫异常，在患者血清中查到特异性抗 Scl-70自身抗体，说明本病的发生与免疫紊乱密切相关。
[4] 结缔组织代谢异常 本病的特异性改变是胶原产生过多及细胞外基质成分如葡氨基多糖、纤连蛋白的沉积，提示本病与结缔组织代谢异常相关。
[5] 细胞因子的作用 研究表明，某些细胞因子参与了硬皮病的发病如转化生长因子、表皮细胞生长因子、血小板衍生生长因子等。
[6] 血管异常 大多数硬皮病患者均有雷诺现象，病理学显示小动脉和微血管内膜增厚、管腔狭窄或闭塞。