多发性硬化症肢体瘫痪最为多见，发生率为83%以上。开始为下肢无力、疲劳、沉重感,继而变为痉挛性截瘫、四肢瘫,亦有偏瘫或单瘫,伴有腹壁反射消失、腱反射亢进和病理反射阳性。
约46%以上的多发性硬化症患者发生视神经炎,多从一侧开始,再侵犯另一侧，亦有双眼在短时间内先后受累,表现为视物模糊、中心暗点、视野缺损、色觉异常、眼球转动时球后疼痛等。多数患者视力障碍发生较急,有视力障碍者多有缓解-复发的特点。早期眼底无改变，后期可见视神经萎缩和球后视神经炎；视野改变可有双颞侧偏盲、同向性偏盲等。多数患者视力可于数周后开始改善，半数患者可遗留颞侧视乳头苍白。多发性硬化症半数以上患者有感觉异常或迟钝、单肢痛性发作、阵发性瘙痒、行走时如踩棉花感等,检查时可发现痛温觉减退或缺失、深感觉障碍、Romberg征阳性等。部分患者可出现Lhermitte征或痛性强直性痉挛。Lhermitte征为颈髓受累征象,即当颈部过度前屈时，自颈部出现并沿肩背部或脊柱向下扩散的针刺样或触电样不适感,可传导至大腿前内侧，甚至可到达小腿和足部。痛性强直性痉挛是四肢放射性异常疼痛感，使该部位发生强直性痉挛，经数十秒消失，可因手指运动或受刺激而诱发。多发性硬化症病人颅神经受损会出现面神经麻痹(多为中枢性)，耳聋、耳鸣、幻听(迷路联系受损),眩晕和呕吐(前庭联系受损)，咬肌无力等，病变多在脑桥。构音障碍和吞咽困难，病变在延髓;小脑病变亦可引起咽喉部肌肉共济失调而致构音和吞咽障碍。另外，较少见的症状还有舌肌瘫痪、三叉神经痛或面部感觉缺失。