来源：iNature（ID：Plant_ihuman）
蜂胶改善代谢综合征的分子靶点和机制尚不完全清楚。
2022年1月11日，复旦大学刘浥、中国科学院上海药物研究所柳红及南京中医药大学胡立宏共同通讯在Nature Communications在线发表题为“A propolis-derived small molecule ameliorates metabolic syndrome in obese mice by targeting the CREB/CRTC2 transcriptional complex”的研究论文，该研究报道了巴西绿蜂胶通过破坏CREB/CRTC2转录复合物的形成来降低肥胖小鼠的空腹血糖水平，CREB/CRTC2转录复合物是肝脏糖异生的关键调节因子。
利用基于CREB-CRTC2的哺乳动物双杂交系统，该研究从蜂胶中鉴定出阿特匹林C(APC)是CREB-CRTC2相互作用的抑制剂。APC无明显毒性，通过抑制CREB/CRTC2介导的糖异生和SREBP转录，保护小鼠免受高脂饮食诱导的肥胖，降低空腹血糖水平，增强胰岛素敏感性，并降低血清和肝脏中的脂质水平。为了从APC中开发更多的潜在药物，在这项研究中设计并发现了一种新的化合物A57，与APC相比，它对CREB-CRTC2结合具有更高的抑制活性，并具有更好的改善肥胖动物胰岛素敏感性的能力。总之，通过这项研究表明CREB/CRTC2是开发抗代谢综合征药物的合适靶点。
蜂胶是一种复杂的树脂混合物，含有蜜蜂从树芽、树液流或其他植物来源收集的天然物质，以及蜜蜂味腺的排泄物。几个世纪以来，蜂胶一直被用作治疗多种疾病的传统民间药物，人们发现蜂胶可以通过降低血糖和血脂水平来改善糖尿病并发症。尽管有报道称蜂胶中的一些特征化合物，如多酚、类黄酮和咖啡酸可以改善代谢综合征，但确定蜂胶活性化合物的新靶点并探索其潜在机制仍然是一个严峻的挑战。
肥胖引起的胰岛素抵抗被认为是发展成2型糖尿病的主要危险因素。本病患者通常存在空腹高血糖，其主要原因是肝脏糖异生产生过多的葡萄糖。胰高血糖素通过触发细胞间cAMP积聚，通过PKA催化亚基诱导Ser133的CREB磷酸化。同时，胰高血糖素还促进CRTC2(CREB调节的转录辅活化子2)的去磷酸化，导致其核转位并随后与磷酸化的CREB结合，从而使其占据靶基因启动子上的CRE位点。CREB/CRTC2复合体增加关键的糖异生基因的转录，如PgC-1α、PK1和G6PC，以增加肝脏的葡萄糖生成和输出。
CRTC2的高激活已被证明与高脂饮食诱导的肥胖和db/db小鼠的高血糖有关。相反，CREB或CRTC2活性的取消会导致胰岛素抵抗的改善。此外，据报道，一种肝脏特异的CRTC2基因敲除可以通过增加小鼠中FGF21蛋白的水平来改善全身的能量代谢。此外，胆固醇的合成已被证明与人类肝脏CRTC2的高水平有关。因此，CREB/CRTC2复合物被认为是糖脂代谢的共同调节因子。
考虑到胞浆CRTC2参与SREBP1c蛋白水解，通过非特异性减少CRTC2蛋白含量来改善糖/脂代谢可能不是一个可行的策略。在这项研究中发现干扰CREB/CRTC2复合物的形成将是改善糖脂代谢的更合理的治疗途径。在该研究的初步结果中，在蜂胶提取物中发现了一些CREB/CRTC2的天然抑制剂。为了表征这些天然的CREB/CRTC2抑制剂，该研究随后建立了一个平台来选择、鉴定和确认这些针对CREB/CRTC2相互作用的新型抑制剂。利用这个系统，该研究报告了一种天然抑制剂APC和一种开发的化合物A57，它通过抑制CREB-CRTC2的相互作用来改善肥胖小鼠的胰岛素敏感性。
APC和A57这两个小分子通过干扰CREB和CRTC2相互作用改善代谢综合征的分子机制(图片源自Nature Communications)
总之，通过这项研究表明CREB/CRTC2是开发抗代谢综合征药物的合适靶点。
复旦大学陈亚琼和中国科学院上海药物研究所的王江研究员为该文章共同第一作者；复旦大学刘浥教授、中国科学院上海药物研究所柳红研究员及南京中医药大学胡立宏教授为该文章的共同通讯作者。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41467-021-27533-9
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