来源：iNature（ID：Plant_ihuman）
急性肾损伤(AKI)是一种复杂的临床疾病，预后不良。靶向调节炎症程度已成为AKI治疗的潜在策略。巨噬细胞是肾脏炎症的主要效应细胞。然而，巨噬细胞在缺血再灌注损伤诱导的AKI (IRI-AKI)中的异质性尚不清楚。
2022年2月3日，北京大学杨莉课题组和白凡课题组合作在Advanced Science在线发表了题为“Single Cell RNA- Sequencing Identifies a Unique Inflammatory Macrophage Subset as a Druggable Target For Alleviating Acute Kidney Injury”的研究论文，该研究利用小鼠IRI模型中单个核吞噬系统的单细胞RNA测序，证明了肾脏驻留巨噬细胞(KRMs)和单核细胞来源的浸润巨噬细胞(IMs)在调节组织炎症和促进组织修复中的互补作用。
一种独特的S100a9hiLy6chiIMs被鉴定为AKI的早期应答者，介导肾脏炎症的起始和放大。在人类AKI中证实了肾中S100A8/A9+巨噬细胞的浸润以及肾中S100A8/A9与组织损伤的相关性。在单侧IRI模型中，靶向S100a8/a9信号通路的小分子抑制剂具有肾脏保护作用，表现为改善肾功能和降低死亡率，降低炎症反应，改善肾损伤，改善长期预后，降低肾纤维化。总之，这项研究的结果支持S100A8/A9阻断是一种可行的临床相关治疗方法，在人类AKI的治疗中有待进一步转化应用。
急性肾损伤(AKI)是一种发病机制复杂、治疗方法有限的临床综合征。严重的AKI可能危及生命，并增加慢性肾脏疾病(CKD)和死亡的风险。肾缺血再灌注损伤(IRI)是引起人类AKI的主要原因之一。IRI动物模型的研究表明，在肾损伤的早期阶段，肾小管细胞损伤触发先天免疫反应，其特征是驻留单核吞噬细胞(MPC)激活和循环白细胞损伤/浸润。来自固有免疫细胞的细胞因子激活随后的适应性免疫反应，增强并维持肾脏的无菌炎症环境。另一方面，免疫细胞的抗炎机制也存在。尽管肾脏炎症对肾脏损伤是否解决或进展为随后的CKD有重要影响，但AKI后肾脏炎症的确切机制仍不清楚，也没有药物被证明能够阻止这一过程。
巨噬细胞在AKI过程中积极参与炎症过程。体外实验和动物模型研究表明，巨噬细胞在损伤早期可极化为促炎表型，而在修复阶段则变为抗炎表型，抵消了异常炎症的作用，支持肾小管再生。在人AKI肾活检组织中也发现巨噬细胞，巨噬细胞浸润的数量与肾损伤的程度相关。巨噬细胞参与AKI损伤和修复反应的所有阶段，已成为潜在的重要治疗靶点。然而，到目前为止，在AKI中针对巨噬细胞的策略导致了有争议的效果，因为不能特异性地抑制促炎巨噬细胞的破坏作用，同时保留修复巨噬细胞的完整。因此，对解密各种巨噬细胞群的功能异质性、它们的激活状态以及驱动炎症、介导组织修复、调节纤维化和促进炎症解决的具体作用越来越感兴趣。
以往对肾脏标本的免疫组化和流式细胞术的研究主要依赖于细胞特异性的标记物，无法揭示之前未知的细胞类型或激活状态。单细胞RNA测序(scRNA-seq)开启了不依赖于预先定义的标记策略而无偏地绘制细胞异质性和恢复细胞身份的可能性。scRNA-seq的最新进展促进了对人类肾脏中的免疫细胞、跨物种肾脏中的免疫细胞和小鼠肾脏纤维化消退期间的骨髓细胞的详细分析。然而，IRI-AKI急性期巨噬细胞的异质性仍不清楚。
该研究目标是确定I/R损伤期间疾病相关的巨噬细胞亚群，并揭示其功能状态、标记物和在单细胞分辨率上潜在的分子调节因子。该研究定义了一个单核细胞来源的巨噬细胞亚群，其特征是S100a8/S100a9表达，专一于肾脏炎症的起始和扩增。通过S100a8/a9信号转导的两种小分子抑制剂对这一关键的促炎巨噬细胞亚群进行药物靶向治疗，显著改善了双侧IRI (bIRI)小鼠模型的肾功能并降低了死亡率，改善了单侧IRI (uIRI)小鼠模型的肾损伤和长期肾纤维化。此外，在人AKI中证实了S100A8/A9+巨噬细胞的肾脏浸润及其与组织损伤的相关性。
实验设计流程图（图片源自Advanced Science）
总之，这项研究结果支持S100A8/A9+巨噬细胞群作为AKI中一个有吸引力的药物靶点，值得转化为临床研究。
参考消息：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202103675
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