多发性线粒体功能障碍综合征（microcirculatory and mitochondrial distress syndrome ，MMDS）是一类与线粒体铁硫簇合成相关核基因（nDNA）突变引发的线粒体疾病。MMDS可造成线粒体结构和功能的严重破坏，从而损害多种代谢途径。MMDS伴有多种代谢途径的严重损害，包括线粒体脑病、肌病和呼吸功能不全，近年来已有MMDS患者累及心脏的报道，但具体的临床症状和发病机制尚不清楚，同时缺乏相关的动物模型工具。
中国医学科学院医学实验动物研究所实验动物资源研究中心基因工程技术课题组的研究人员，选择了一个已报道的MMDS致病基因Isca1，利用Isca1条件敲除（Isca1-cKO）大鼠与α-MHC-Cre工具大鼠杂交培育建立心肌组织特异性Isca1敲除杂合子（Isca1-HET）大鼠模型。通过透射电镜分析、呼吸链复合物活性及能量生成分析来观察线粒体形态及功能改变，通过超声影像和组织病理学等技术观察模型大鼠成体后心脏发育特征，此外，通过阿霉素处理观察该模型心脏对病理刺激的反应性。
图1 心肌病Isca1的表达及心肌特异性Isca1敲除杂合子(HET)大鼠的构建
结果显示，与WT大鼠对比，Isca1-HET大鼠心肌组织表现出典型的MMDS特征，包括线粒体形态的破坏，线粒体呼吸链复合物Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ酶活性受损以及ATP代谢异常。
图2 Isca1 HET大鼠心肌结构和功能存在复杂的线粒体损伤
模型大鼠表现为典型的扩张型心肌病特征，包括心室壁变薄、心室扩张、心功能障碍和心肌纤维化等，同时，Isca1下调可在整体和组织水平上恶化心脏病理过程。
图3 Isca1 HET大鼠表现出典型的扩张性心肌病的病理表型
综上，本研究建立了一种MMDS并发心肌病的大鼠模型，该模型同时也可作为心肌能量代谢障碍及线粒体心肌病的模型工具。
原文信息
Ling Y, Ma J, Qi X, et al. Novel rat model of multiple mitochondrial dysfunction syndromes (MMDS) complicated with cardiomyopathy. Anim Models Exp Med. 2021;4:381–390. doi:10.1002/ame2.12193