尽管蛋白质编码基因的变化有限，但与黑猩猩相比，人类前脑的大小和复杂性都有所扩大，这表明基因表达调节是大脑进化的一个重要驱动力。
10月7日，来自隆德大学的研究人员在Cell Stem Cell上在线发表了题为“Acis-acting structural variation at theZNF558locus controls a gene regulatory network in human brain development”的研究论文，这项工作提供了关于顺式结构变异如何建立一个影响人类大脑进化的调控网络的机制性见解。
在人类和黑猩猩血统分裂后，人类前脑的大小和复杂性都有所增加，在人的进化过程中产生了新的认知功能水平。细胞和解剖学上的适应性是由人类血统中的基因变化所驱动的，但负责这一进化过程的实际基因修改大多不被理解。蛋白质编码基因在人类和黑猩猩之间是高度保守的，除了被研究的转录因子FOXP2之外，仍有有限的证据表明氨基酸替换对人类大脑进化有更广泛的影响。
最近，基因复制导致的更大的结构变化被牵涉到人类前脑的功能和进化。NOTCH2NL是NOTCH2的人类特异性同源物，有助于皮质的发育，而TBC1D3和线粒体蛋白ARHGAP11B的复制则通过基底祖先群体影响皮质的扩张。长期以来，人们认为顺式调控区的变化也有助于物种间的差异，一些研究显示，在发育中的灵长类动物大脑中存在不同的基因表达模式，尽管它们对进化的影响尚不清楚。
对人脑进化特别感兴趣的一个基因家族是含有Krüppel-associated box（KRAB）结构域的锌指蛋白（KZFPs），这是哺乳动物基因组中最大的单个转录因子家族。KZFPs在哺乳动物和灵长类动物的进化过程中经历了快速扩张，人类基因组至少编码了350个KZFPs，其中∼170个为灵长类动物特有。许多KZFPs在人脑中表达，并整合到神经元的基因调控网络中。值得注意的是，这些表达模式在人类和黑猩猩之间是不同的。大多数的KZFPs被认为是转录抑制物。它们保守的N端KRAB结构域与表观遗传共抑制因子TRIM28相互作用，诱导异染色质的形成和目标的转录抑制。KZFPs主要在DNA结合的ZF结构域的数量和序列上有所不同，人类的ZF数量在2到40之间。KZFP家族通过反复的节段性复制周期而扩大和多样化，产生了具有新靶点和生物功能的新型KZFP基因。
一些研究表明，KZFPs在各种细胞类型，包括胚胎干细胞（ESCs）和神经祖细胞中抑制可转座元素（TEs）方面起着重要作用。哺乳动物基因组中KZFPs的快速扩展与TEs的扩展相关，KZFPs被认为是针对新的TE插入和序列而进化的。大多数KZFPs与人类细胞中特定的TEs家族结合，但也有人提出，KZFPs和TEs已经被宿主基因组共同用于对转录网络进行更广泛的调节。
这些观察结果使KZFPs成为介导人类和黑猩猩大脑进化差异的有希望的候选者，但目前缺乏直接解决这一假设的实验数据。在这项研究中，调查了KZFPs在人类和黑猩猩大脑发育过程中转录调控的共同作用。为此，建立了一个体外分化方案，允许对人类和黑猩猩的前脑神经祖细胞（fbNPCs）进行定量比较。发现有几个KZFP转录因子在人类而不是黑猩猩的fbNPCs中高度表达。其中一个，ZNF558，是一个保守基因，最初在1亿年前进化为控制长穿插元素-1（LINE-1）元素的表达。数据显示，ZNF558不再抑制TEs，而是在fbNPCs中被合用来调控一个基因，即有丝分裂调节器SPATA18。
CRISPR抑制（CRISPRi）介导的ZNF558在人类大脑器官中的沉默，表明ZNF558在人类早期大脑发育中控制发育时间的作用。在机制上，表明ZNF558的表达是由下游的变数串联重复（VNTR）控制的，这个变数串联重复在黑猩猩中相对于人类来说是延长的，在人类群体中是可变的。对人类VNTR的表观遗传学操作足以关闭ZNF558的表达，从而增加SPATA18的表达。数据揭示了一个控制KZFP的TE的共同作用来调节一个蛋白编码基因，以及这个调节网络是如何在物种和人类个体之间被一个顺式结构变异所控制。
参考文献：
http://dx.doi.org/10.1016/j.stem.2021.09.008