来源：iNature（ID：Plant_ihuman）
CD8+T 细胞在先天性抗肿瘤免疫反应中起关键作用。最近，CD8+T 细胞功能障碍已在各种恶性肿瘤中得到证实，包括非小细胞肺癌 (NSCLC)。然而，人类NSCLC中CD8+T细胞功能障碍的分子生物学机制仍不清楚。
2021年11月9日，南昌大学吴永兵团队在Molecular Cancer（IF=27）在线发表题为“Cancer cell-derived exosomal circUSP7 inducesCD8+T cell dysfunction and anti-PD1 resistance by regulating the miR-934/SHP2 axis in NSCLC”的研究论文，该研究发现circUSP7 在人 NSCLC 组织中的表达水平高于匹配的相邻非肿瘤组织。circUSP7 水平升高表明 NSCLC 患者的临床预后不良和CD8+T 细胞功能障碍。在 NSCLC 患者血浆中发现的 circUSP7 主要由 NSCLC 细胞以外泌体方式分泌，circUSP7 抑制CD8+T 细胞分泌的 IFN-γ、TNF-α、颗粒酶-B 和穿孔素。此外，circUSP7 通过海绵 miR-934 上调含有 Src 同源区 2 (SH2) 的蛋白酪氨酸磷酸酶 2 (SHP2) 的表达来抑制 CD8+ T 细胞功能。最后，该研究表明 circUSP7 可能会促进 NSCLC 患者对抗 PD1 免疫疗法的抵抗。
总之，该研究发现外泌体 circUSP7 主要由 NSCLC 细胞分泌，并通过促进 NSCLC 中的CD8+T 细胞功能障碍来促进免疫抑制。CircUSP7 诱导抗 PD1 免疫疗法耐药，为 NSCLC 患者提供潜在的治疗策略。
肺癌是一种主要的恶性肿瘤，也是全球癌症相关死亡的主要原因。肺癌的预后受导致治疗失败的重要因素的影响，包括癌症的侵袭和转移。非小细胞肺癌（NSCLC）是中国癌症相关死亡的主要原因，也是肺癌的主要病理类型。最近，程序性死亡受体-1 (PD1) 抗体的使用减少了肿瘤进展，并为非小细胞肺癌患者提供了长期的临床益处。不幸的是，大多数患者在经过几个周期的治疗后不可避免地会产生耐药性；因此，积极探索NSCLC抗PD1耐药机制至关重要。
Src 同源区 2 (SH2) 包含蛋白酪氨酸磷酸酶 2 (SHP2)，由 PTPN11 基因编码，在各种哺乳动物细胞中普遍表达。SHP2 在许多细胞过程中扮演着不同的角色。多项研究表明，SHP2 在多种癌症中具有致癌作用，SHP2 在 NSCLC 中的上调表达通过多种机制与侵袭行为和不良预后相关；例如，在体内抑制 SHP2 可以抑制 KRAS 突变型 NSCLC 的生长。
当 PD1 与其生理配体（PD-L1 或 PD-L2）结合时，它会通过募集 SHP2 来抑制 T 细胞的激活和功能，SHP2 使 Zap70 去磷酸化并使其失活，Zap70 是 TCR 介导的信号传导的主要整合者。这些结果表明SHP2 可能是抗肿瘤药物的新靶点。事实上，SHP2 的变构抑制剂已被证实可抑制体内和体外癌细胞的生长。SHP2 通常在 NSCLC 中过度表达；然而，其与疾病进展和发展的关联以及 SHP2 促进肿瘤细胞生长的分子机制仍不清楚。
环状RNA (circRNA) 是源自单个外显子或多个外显子的内源性非编码 RNA，存在于多种生物体的细胞质中。肿瘤发生和癌症进展通常受到 circRNA 的影响，这些 circRNA 具有保守的、共价固定的闭环结构，并且比具有 5' 帽和 3' poly(A) 尾的线性 RNA 更难降解。例如，circMET通过调节miR-145-5p/CXCL3轴促进NSCLC细胞增殖、转移和免疫逃避。一些 circRNA 已被证明可以调节癌症进展；然而，circRNAs在NSCLC中的功能仍远未明确。
外泌体是在大多数真核细胞的内体区室中产生的膜结合细胞外囊泡 (EV) 。通过外泌体进行的细胞间通讯是生物过程的关键介质。近年来，越来越多的研究报道外泌体在体内发挥着重要的生物学功能，尤其是在肿瘤的发生发展。外泌体中的长链非编码 RNA (lncRNAs) 和 miRNAs (miRNAs) 与癌症的免疫抑制、迁移、增殖和侵袭密切相关。然而，circRNA在NSCLC患者肿瘤和血浆外泌体中的潜在作用和表达模式尚未明确阐明。
该研究发现circUSP7 在人 NSCLC 组织中的表达水平高于匹配的相邻非肿瘤组织。circUSP7 水平升高表明 NSCLC 患者的临床预后不良和CD8+T 细胞功能障碍。在 NSCLC 患者血浆中发现的 circUSP7 主要由 NSCLC 细胞以外泌体方式分泌，circUSP7 抑制CD8+T 细胞分泌的 IFN-γ、TNF-α、颗粒酶-B 和穿孔素。此外，circUSP7 通过海绵 miR-934 上调含有 Src 同源区 2 (SH2) 的蛋白酪氨酸磷酸酶 2 (SHP2)的表达来抑制CD8+T 细胞功能。最后，该研究表明circUSP7 可能会促进 NSCLC 患者对抗 PD1 免疫疗法的抵抗。
总之，该研究发现外泌体 circUSP7 主要由 NSCLC 细胞分泌，并通过促进 NSCLC 中的CD8+T 细胞功能障碍来促进免疫抑制。CircUSP7 诱导抗 PD1 免疫疗法耐药，为 NSCLC 患者提供潜在的治疗策略。
参考消息：
https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-021-01448-x
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