来源：iNature（ID：Plant_ihuman）
Meckel-Gruber 综合征是最严重的纤毛病，死亡率为 100%。尽管在理解 Meckelin 的功能方面取得了一些进展，但目前缺乏关于 Meckelin 的任何结构信息，阻碍了对其作用机制的理解和针对它的药物研究。
2021年11月3日，南开大学龚德顺团队在Science Advances在线发表题为“Structure of the human Meckel-Gruber protein Meckelin”的研究论文，该研究报告了人类 Meckelin（也称为 TMEM67 和 MKS3）的 3.3 Å 冷冻电子显微镜结构。
该结构揭示了一个独特的蛋白质折叠，由一个不寻常的富含半胱氨酸的结构域组成，该结构域折叠成一个由 11 对二硫键稳定的拱桥，一个以前未表征的域，称为富含 β 片层的域，一个以前未鉴定的七跨膜折叠，其中 TM4 到 TM6 在膜的细胞质表面附近被破坏，并且卷曲螺旋结构域位于跨膜结构域下方。Meckelin 形成稳定的同型二聚体，具有广泛的二聚体界面。该研究结构为剖析 Meckelin 的功能和疾病机制建立了框架。
初级纤毛是基于微管的细胞器，从人体几乎所有极化细胞类型的表面顶部突出 。这些毛发状结构在机械感觉和Hedgehog (Hh)-、Wnt- 和血小板衍生的生长因子受体 α 信号通路的信号转导等具有重要作用。原发性纤毛缺陷与超过 35 种称为纤毛病的广泛人类遗传疾病有关。过渡区 (TZ) 是纤毛近端区域的一个隔室，充当扩散屏障，控制 700 多种纤毛蛋白进入和退出纤毛。TZ 中称为 MKS-JBTS（Meckel-Gruber 综合征-Joubert 综合征）的特殊模块由许多在 MKS 和 JBTS 中突变的蛋白质组成。
MKS，也称为 Meckel 综合征或 Gruber 综合征，由 Johann Friedrich Meckel 于 1822 年首次描述。1934 年，G. B. Gruber 描述了相同的情况，并将其命名为内脏囊性脑炎。MKS 是一种罕见的致命性常染色体隐性遗传病，其神经管缺陷导致胎儿在子宫内或出生后不久死亡，是最严重的纤毛病，死亡率为 100%。MKS 的特点是三种典型症状——多囊肾（观察到的频率为 100%）、枕部脑膨出（90%）和轴后多指畸形（83.3%）——并伴有其他异常，包括口腔裂隙、生殖器异常、中枢神经系统畸形和肝纤维化。
MKS 的全球发病率为 1:13,250 至 1:140,000 ，但在同族通婚人群中观察到更高的发病率，例如古吉拉特印第安人，其患病率为1: 1300 。MKS 具有极端的遗传异质性，并显示出与其他纤毛病的等位性，例如 JBTS、COACH（小脑蚓部发育不全、少神经症、共济失调、缺损和肝纤维化）综合征、口颌面综合征、肾癣和 Bardet-Biedl 综合征 。
迄今为止，已将 14 个基因的突变描述为 MKS 的原因。值得注意的是，Meckelin 中的突变占 MKS 病例的 16%，代表 MKS 的最常见原因。Meckelin 突变也是 JBTS 和 COACH 的主要原因。JBTS 是一种罕见的脑畸形，其特征是小脑蚓部缺失或发育不全，小脑蚓部是控制平衡和协调的大脑区域。COACH 是一种主要影响大脑和肝脏的疾病。
Meckelin 是一种 995 个氨基酸的跨膜蛋白，包含一个信号肽、一个细胞外 N 端富含半胱氨酸结构域 (CRD)、一个预测的富含 β 片层的区域、七个预测的跨膜区域和一个卷曲螺旋 (CC) 结构域。尽管 Meckelin 与 Frizzled (FZD) 蛋白没有实质性同源性，FZD 蛋白是 F 类 G 蛋白偶联受体 (GPCR)，通过充当 Wnt 受体在分化和发育过程中的信号转导中具有多种作用，但 Meckelin 被假设是一种与该家族具有拓扑相似性的蛋白质，因为它们都包含一个 CRD 和一个七跨膜 α-螺旋束结构。然而，没有证据表明 Meckelin 是 GPCR，Meckelin 和 F 类 GPCR 之间是否存在结构相似性还有待观察。
由于 Meckelin 的病理重要性，Meckelin 的生理功能已在多项研究中进行了研究。Meckelin 定位于初级纤毛、基体和质膜。Meckelin 是中心体迁移到顶膜以及随后形成初级纤毛所必需的。此外，Meckelin 可以与 MKS1 和 TMEM216 相互作用，这两者也在 MKS 中发生突变，并且是纤毛发生过程中中心体迁移所必需的。最近，有人提出 Meckelin 可以作为 β-catenin 非依赖性信号的受体，与 Wnt5a 结合并通过受体酪氨酸激酶样孤儿受体 2 作为辅助受体介导下游信号，从而控制基底体定位和上皮分支形态发生。然而，Meckelin 的确切功能作用仍然是个谜。
尽管在理解 Meckelin 的功能方面取得了一些进展，但目前缺乏关于 Meckelin 的任何结构信息，阻碍了对其作用机制的理解和针对它的药物研究。在这里，该研究报告了使用单粒子冷冻电子显微镜 (cryo-EM) 确定全长人类 Meckelin 蛋白的结构，总分辨率为 3.3 Å。
该结构揭示了一个独特的蛋白质折叠，由一个不寻常的富含半胱氨酸的结构域组成，该结构域折叠成一个由 11 对二硫键稳定的拱桥，一个以前未表征的域，称为富含 β 片层的域，一个以前未鉴定的七跨膜折叠，其中 TM4 到 TM6 在膜的细胞质表面附近被破坏，并且卷曲螺旋结构域位于跨膜结构域下方。Meckelin 形成稳定的同型二聚体，具有广泛的二聚体界面。该研究结构为剖析 Meckelin 的功能和疾病机制建立了框架。
参考消息：
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abj9748
本文版权归原作者所有，文章内容不代表平台观点或立场。如有关于文章内容、版权或其他问题请与我方联系，我方将在核实情况后对相关内容做删除或保留处理！联系邮箱: yzhao@koushare.com