铁：化学合成中比钯更好的催化剂
过渡金属催化交叉偶联反应是化学合成中应用最广泛的方法之一，它是指在过渡金属配合物的催化下，亲电试剂（通常是有机卤化物RX）与亲核试剂（通常是非过渡金属有机化合物R’M，如有机镁、有机锌以及更常用的有机硼化合物）形成碳-碳键（R-R’）的反应。工业和学术实验室经常用于这些反应的过渡金属催化剂是钯，钯效果很好，但它稀有、昂贵且有毒。科学家一直在尝试寻找铁替代品。铁（Fe）作为一种廉价、丰富、高活性且毒性小的过渡金属催化剂具有显著的优势，但其在多组分交叉偶联（MAC）反应中的实际应用仍然不成功。
Liu Lei（左）和Maria Camila Aguilera（右）。
铁催化偶联成功了，药物合成一大飞跃
鉴于此，马里兰大学化学与生物化学系与德克萨斯农工大学化学系Osvaldo Gutierrez团队、美国罗切斯特大学化学系Michael L. Neidig团队合作证明了铁1,2-双（二环己基膦）乙烷配合物催化的a-硼自由基（通过选择性自由基加成到乙烯基硼酸酯生成）与格氏试剂的偶联。作者成功开发了一种通用的铁催化多组分环化-交叉偶联方案，该方案适用于广泛的π-体系，并能够解决药物中环状氟化合物的合成。最后，作者通过光谱学实验、密度泛函理论(DFT)和自由基探针揭示了这种催化机理。相关成果以“General method for iron-catalyzed multicomponent radical cascades–cross-couplings”为题发表在《Science》上。第一作者为博士后Liu Lei（毕业于中国农业大学，博士期间师从傅滨教授）和Maria Camila Aguilera。
【三组分偶联反应的进展】
作者从三组分催化偶联开始实验，假设硼酸乙烯酯的缺电子特性和铁催化在Kumada交叉偶联中观察到的快速动力学特性适用于选择性三组分自由基交叉偶联，采用具有空间位阻的烷基卤化物和芳基格氏试剂（避免竞争的双组分交叉偶联和联芳基形成）测试了提出的三组分自由基交叉偶联。通过大量实验，作者确定了FeCl3（10 mol%）与1,2-双（二环己基膦）乙烷L1（20 mol%）结合作为一种有效的催化体系，并以90%的产率合成了目标产物4a(图1)，与现有的镍催化体系相比，该反应在低温下反应时间不到1小时。
图1.双膦-铁配合物催化硼酸乙烯酯三组分二碳官能团化反应范围
受到这些发现的鼓舞，作者将注意力转向研究三组分自由基级联变换的一般性。作者研究了各种可以与烷基-硼基自由基形成合适的交叉偶联的芳基格氏试剂，图1列出了相应的产物及产率。除了具有良好的产率和区域选择性外，与镍和金属光氧化还原催化体系相比，该方案也适用于烯基和炔基亲核试剂 (4s-4w)。邻位取代芳基格氏试剂的效率较低，可能是因为空间位阻增加(4y)。
在确定了与格氏亲核试剂的反应性后，作者接下来考察了反应适用的有机卤化物范围(图1)。一系列三级无环和环状脂肪族亲电试剂(4a′-4f′)和含芳基或杂原子取代基的仲烷基卤化物(4g ')和叔烷基卤化物(4f '和4h ')均能获得理想的产品。
作者还研究了该方案是否可以直接获得多用途的氟化烷基硼化合物。以氟化烷基卤化物作为自由基前躯体，合成1,2-烷基氟化芳基有机硼产物(4j '-4p ')，并具有良好的产量。C-F键的独特性质，烷基硼键的通用性，以及该方法的实用性，为合成氟化烷基硼单元奠定基础。
【扩展到更多MACs】
图2. 双膦-铁配合物催化三组分环化-芳基化反应序列的反应范围。
尽管在药物研究中引入用CF3、C2F5和全氟烷基基团是常见的，但将-CF2–CF2-单元的引入环状化合物仍然是一个挑战，为了扩大多组分自由基交叉偶联的应用，作者以4-溴，3,3,4,4-四氟-1-丁烯（1s′）作为一种通用底物，成功和合成了-CF2–CF2环化产物，并分别探究了铁1,2-双（二环己基膦）乙烷配合物催化剂烯烃和格氏试剂的适用性（图2C）。此外，作者发现通过降低铁浓度和改变催化剂与配体的比率，可以抑制生成4s’的竞争反应提高-CF2–CF2-环化产物5a的产率（图2A）。
【机理研究】
图3. 化学计量反应的冷冻捕获80k Mössbauer光谱
利用Mössbauer光谱，作者进行了深入的机理研究（图3），并利用x射线衍射对关键中间体进行了分离和表征。这些研究证明了由格氏试剂转移到起始铁(II)配合物上的烃基数量的关键作用。根据配位数的不同，有机铁(II)可以表现出非常明显的反应活性，它们的氧化还原性质也有很大的变化。
图4. 通过实验和DFT计算深入了解机理
作者还通过实验和DFT计算（图4）深入研究了反应机理。催化过程是由原位生成的双芳基化配合物(P,P)FeII(Ar)2和烷基卤化物之间的单电子转移引起的，这一步确保了碳中心自由基的形成。这个自由基加成到硼酸乙烯基的碳碳双键上。新形成的自由基与单芳基铁(II)中间体重组后形成预期的双功能化产物，最终进行氧化还原完成催化循环。
【结论】
总之，作者开发了一种用于多组分交叉偶联反应的铁1,2-双（二环己基膦）乙烷催化剂并探究了其催化范围和机理，优势在于不仅在于原料铁的廉价、低毒和环境友好，还在于它能够广泛应用于各种烷基或杂环取代烯烃的功能化，和生物活性分子的后期功能化，且催化反应产率高、区域选择性好。在不久的将来，它可能造福于药物、材料和农药的合成等领域。
全文链接：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.abj6005
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