白血病，也称为血癌，是大家谈之色变的一种造血系统恶性肿瘤，对人类的健康造成严重威胁。不同年龄阶层的白血病患者存活率都非常低。在临床上，化疗是各类白血病的主要治疗方式，由于化疗药物的脱靶分布和毒副作用不可避免地会出现诸多化疗并发症。
三氧化二砷(ATO)已经是治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)最常见的一线药物。为了提升其治疗效果并扩展适应症，中国科学院过程工程研究所生化工程国家重点实验室马光辉研究员、魏炜研究员课题组并联合北京大学马丁教授和南方医科大学珠江医院李玉华教授提出一种“仿生递送”新策略，利用体内存在的天然铁蛋白颗粒（Fn）作为药物载体，解决了Fn高效装载ATO的难题并实现了靶向递送ATO，显著抑制了多种白血病的进展。相关研究成果以“Ferritin-based targeted delivery of arsenic to diverse leukaemia types confers strong anti-leukaemia therapeutic effects”为题发表在10月25日的《Nature Nanotechnology》上。王昌龙博士（过程工程所）、章伟博士（北京大学）、贺艳杰副主任医师（珠江医院）为该论文的共同第一作者。
【白血病细胞CD71的表达、As@Fn的构建和靶向能力分析】
靶向递送化疗药物至白血病细胞可有效减轻毒副作用，增强治疗效果。本研究提出的“仿生递送”的原理是基于体内天然颗粒创建药物载体，并借助体内固有路径靶向递送药物。其优势是能够克服体内复杂环境和多重屏障，并且具有较高的成药性。目前已经在白血病细胞上发现了几个新的靶点，但它们的表达特征因白血病的不同类型和病程而有很大差异。因此，研究团队通过对大量筛选临床外周血和骨髓样本，证实不同类型的白血病患者均具有稳定且强表达的CD71。珠江医院李玉华教授指出，“CD71可以作为开发抗白血病精准治疗的新靶点”。CD71的特异性高表达不受限于白血病的类型和进程，证明了其作为白血病细胞广谱靶点的可行性。
Fn作为CD71配体，具有独特的四级结构和内腔，有利于药物的容纳。但Fn内腔直径小于8纳米，空间十分有限，不利于小分子ATO的高效装载和可控释放。因此，本研究基于Fn的耐热性能、铁对Fn内腔的亲和性以及砷与铁的相互作用，通过铁预成核的策略高效锚定三价砷（Fn：As=1：200），形成As@Fn。在三价铁介导的配位过程的帮助下，化疗药物ATO的药用形式三价As(AsIII)被有效地加载到Fn中。
静脉注射后，As@Fn可以借助CD71的识别，靶向富集于白血病细胞，并在胞内酸性溶酶体中选择性释放活性三价砷，高效杀伤白血病细胞。这种高效靶向传递有利于提高对白血病细胞的杀伤力，同时降低对正常组织的危害。这意味着该研究中的靶向递送策略显著提高了临床砷制剂的耐受剂量，并且将适应症扩展至急性髓系、急性淋系和慢性髓系等多种白血病类型。
白血病细胞CD71表达、As@Fn的构建和靶向性分析。
【As@Fn强效抗白血病活性】
同时，研究团队在临床样本和患者来源的异种移植模型上证明，As@Fn可显著抑制多种白血病的进展，效果显著优于现有的单独ATO和联合化疗策略。
据研究人员介绍，上述成果仍属于临床前研究，实际临床疗效仍有待进一步验证。鉴于Fn为人体内源组分并且ATO为已批准用药，该制剂具有较好临床转化潜力。研究团队正在按照相关要求合作推进后续的研发和转化。
As@Fn在来源于患者的异种移植模型中的强效抗白血病活性。
【小结】
本研究是根据白血病新靶点发展的一个具备转化潜力的靶向递送剂型。通过收集167名白血病患者的临床资料，发现CD71在不同亚型和疾病进展阶段的白血病患者中始终高表达，是白血病的稳定治疗靶点。随后利用配体蛋白合理设计了一种仿生载体，用于精准递送AsIII。As@Fn纳米药物对结合具有高CD71表达的HL-60 AML白血病细胞表现出高亲和力，对白血病细胞发挥比ATO更强的杀伤作用。