聚氨基酸是一类以氨基酸为重复单元、通过酰胺键连接的聚合物。根据侧基取代位置的不同，聚氨基酸又分为聚肽（聚-α-取代氨基酸）和聚类肽（聚-N-取代甘氨酸）两个大类。由于氨基酸种类多样、来源广泛、侧基易于官能化，且聚氨基酸有良好的生物相容性和可降解性，聚氨基酸已经被应用于生物医药、表界面工程、纳米组装乃至能源领域中。为了高效、精确地合成官能化聚氨基酸，研究者们开发出了多种合成聚氨基酸的途径。
氨基酸-N-羧酸酐（NCA）的开环聚合是制备聚氨基酸的经典方法，由氨基酸与光气衍生物如三光气反应制备。亲核试剂如胺、醇、卡宾、烷基硅胺衍生物和金属配合物等使NCA开环聚合合成聚氨基酸。NCA聚合活性高，通过对氨基酸侧基官能团保护以及对聚合产物后修饰，NCA聚合能合成带有巯基、羧基、羟基、酯基等多种官能团的聚氨基酸，应用于不同领域。但传统的NCA制备、保存和聚合都需要严格无水无氧环境。最近，引入酸捕捉剂、α-螺旋促进聚合和乳液聚合等新方法使NCA单体合成和聚合部分摆脱了无水无氧的限制，使NCA聚合有更广阔的发展前景。
氨基酸-N-硫代羧酸酐（NTA）是NCA的类似物，区别在于NTA五元环上的氧被硫取代。NTA比NCA更稳定，它的制备、存储、开环聚合都不需要严格的无水无氧环境，也不需要光气原料。NTA的聚合活性较低，通过选择合适的聚合溶剂、提高聚合温度，或使用稀土引发剂、有机酸促进剂，NTA也能实现可控聚合，合成高分子量（~57.0 kg mol-1）和窄分布（<1.3）产物。NTA聚合对于水、醇、硫醇、羧酸等亲核试剂都有良好的耐受性，可以在空气中敞口聚合。使用带有羟基或巯基的胺作为引发剂，或在NTA单体上引入无保护羧基侧基，都可以一步法合成端基或侧基官能化的聚类肽。具有良好稳定性和基团耐受性的NTA开环聚合是制备功能化聚氨基酸的简便方法。
N-苯氧羰基氨基酸（NPC）是一种具有良好稳定性的氨基酸单体，在亲核试剂存在时，NPC可以脱去一分子苯酚，原位生成NCA并聚合。NPC关环需要高温，NPC在室温时稳定性很好。NPC聚合对水和醇也有良好的耐受性。苯氧羰基除了作为NPC关环的活性基团，也能作为单体侧氨基的保护基，由此合成聚赖氨酸、聚鸟氨酸乃至聚精氨酸等多种聚氨基酸。NPC聚合是另一种可靠的聚氨基酸合成路径。
除了以上三种常见的聚合体系外，以N-Fmoc-氨基酸为单体和以溴乙酸及伯胺为亚单体的固相合成（SPPS）方法可以分别合成序列结构精确的单分布聚肽和聚类肽；Ugi反应可以氨基酸、醛和异腈为原料，制备聚类肽；强碱能使环状ε-赖氨酸开环聚合生成聚（ε-赖氨酸）；氨基酸来源的巯基酸和羟基酸也能被三光气关环成五元环单体，并开环聚合合成对应的聚硫酯和聚酯。
虽然近年来聚氨基酸合成方法学蓬勃发展，但聚氨基酸领域仍有一些亟待解决的问题，主要有三个方面。首先，NCA以外的单体的聚合机理，如NTA开环聚合和NPC聚合的机理尚不明确。其次，如何将序列可控的固相合成与制备高分子量聚氨基酸的开环聚合有机结合，制备同时具有组装能力前端或活性位点前端的复杂聚氨基酸，从而模拟蛋白质功能，是聚氨基酸合成领域尚未解决的重要课题。最后，虽然聚氨基酸材料已经大量应用在科学研究中，但是聚氨基酸的产品化和商业化仍然处于起步阶段，如何发展规模化的聚氨基酸的合成方法并探寻聚氨基酸的优势应用场景，真正实现聚氨基酸在现实生活中的普遍应用，是聚氨基酸研究的最终目标。相信随着聚氨基酸合成技术和应用体系的不断发展，这些问题能得到充分解决。
综述的第一作者为福建师范大学郑博拓博士，通讯作者为华东理工大学陶鑫峰特聘副教授和浙江大学凌君教授。
WILEY
论文信息：
An Inspection into Multifarious Ways to Synthesize Poly(Amino Acid)s
Botuo Zheng, Tianwen Bai, Xinfeng Tao*, Ling Jun*
Macromolecular Rapid Communications
DOI: 10.1002/marc.202100453
原文链接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/marc.202100453