胚胎发育过程中，神经板边缘的一群干细胞可诱导成为神经嵴细胞（NCCs），后者经定群、上皮-间充质转化、迁移，最终分化成为周围神经系统的神经元和胶质细胞、面部软骨和骨，以及黑色素细胞等。研究显示，神经嵴分化的中断可导致神经-外胚层前体细胞的恶性转化，最终形成神经母细胞瘤（NB），但机制尚不明确。目前对于神经母细胞瘤的治疗方法一般为服用维甲酸（RA），但亦有一部分患者表现为对药物不敏感。
最近，美国贝勒医学院Eveline Barbieri教授团队研究发现，染色质组装因子1A（CHAF1A）通过调节神经元的发育、增殖、分化以及代谢相关基因的表达过程，从而限制了斑马鱼神经嵴细胞和人神经嵴细胞的神经元分化，而这一过程是神经母细胞瘤发生的重要原因。另外，CHAF1A可以激活多胺代谢，从而阻断NB的分化，阻断多胺的合成可以恢复RA介导的神经元分化并提高细胞对RA的敏感性，从而说明靶向多胺代谢是一种提高临床神经母细胞瘤患者对RA治疗效果的新策略。相关成果“CHAF1A Blocks Neuronal Differentiation and Promotes Neuroblastoma Oncogenesis via Metabolic Reprogramming” 发表在Advanced Science上。
CHAF1A是染色质组装因子1（CAF-1）核复合物中的一个亚基（p150），除此之外还有CHAF1B（p60）和p48亚基。CAF-1作为组蛋白伴侣，控制核小体组装、异染色质的维持和DNA修复，而CHAF1A作为CAF-1的主要亚基，对于后者功能的正常发挥起着核心作用。CHAF1A对于胚胎发育非常重要，在小鼠和果蝇模型中，CHAF1A的纯合突变丢失常导致发育中止，除此之外，CHAF1A的高表达与乳腺癌，鳞状细胞癌以及上皮细胞的Src转化有关。
该团队前期研究证实，在NB患者中CHAF1A的高表达常意味着预后不良，而抑制CHAF1A功能则促进NB细胞分化，阻断肿瘤的生长。因此作者首先利用神经母细胞瘤SHEP细胞过表达CHAF1A，发现可以促进肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭。对NB患者的队列研究以及体外细胞研究均与该结论一致。
鉴于现有证据表明RA对治疗神经母细胞瘤有效，作者进一步探究CHAF1A在RA诱导神经元分化中的作用。构建条件性上调CHAF1A的NGP-CHAF1A细胞，RA处理后，MNA NGP细胞不再增殖且轴突向外生长，趋向于分化，而过表达CHAF1A的NGP则表现为分化抑制。接着利用斑马鱼胚胎模型，作者发现CHAF1A在胚胎早期于神经上皮中已有表达，随着发育的进行，非神经元的NCC共同表达CHAF1A和MYCN，但在神经元NCC中表达降低，即CHAF1A与MYCN在未分化的NCC中共同表达，但在分化的神经节中不表达，说明CHAF1A与MYCN的缺失是NCC向神经元谱系分化的必要条件。
通过对过表达CHAF1A的SHEP细胞进行基因表达谱分析，GO富集分析发现有差异的416个基因多集中于发育、分化、增殖和代谢相关通路，这说明CHAF1A过表达最终导致转录改变，从而导致分化和代谢重编程受限。而通过对条件性过表达CHAF1A的SHEP细胞进行非靶向代谢组学分析发现，CHAF1A诱导上调了嘧啶、多胺和多不饱和脂肪酸代谢途径，而下调鞘脂、酰基肉碱相关脂肪酸、苯丙氨酸和酪氨酸代谢途径。这其中，多胺代谢途径持续富集。进一步；利用IMR32细胞条件下沉默CHAF1A基因发现多胺代谢显著下调，这表明CHAF1A可以激活多胺生物合成以维持细胞生长。
由此，作者利用鸟氨酸脱羧酶1（ODC1）抑制剂DFMO抑制精胺代谢，发现其几乎完全逆转由CHAF1A阻断的RA诱导的神经分化，这也说明了CHAF1A通过上调多胺合成阻断细胞分化并促进细胞周期进程。利用ODC1过表达的IMR32细胞也得到了相同的结论。
文章最后，作者利用NB原位异种移植小鼠模型，在体验证DFMO+RA联合治疗NB的疗效。结果发现，DFMO+RA可明显抑制肿瘤生长，促进细胞凋亡，由此证实靶向CHAF1A或CHAF1A诱导的多胺代谢可有效增强RA活性，这为临床应用DFMO+RA联合治疗神经母细胞瘤提供了强有力的理论依据。
WILEY
参考文献：
Tao L, Moreno-Smith M, Ibarra-García-Padilla R, et al. CHAF1A Blocks Neuronal Differentiation and Promotes Neuroblastoma Oncogenesis via Metabolic Reprogramming. Adv Sci (Weinh). 2021 Oct;8(19):e2005047. doi: 10.1002/advs.202005047.