来源：iNature（ID：Plant_ihuman）
在大多数急性髓系白血病 (AML) 病例中，化疗可以有效减少白血病负担并恢复免疫细胞的产生。然而，内源性免疫监测通常在化疗后无法恢复，从而导致复发。这种治疗失败的潜在机制仍然知之甚少。
2021年10月8日，上海交通大学诸江及石军共同通讯在ScienceAdvances在线发表题为“Leukemic progenitor cells enable immunosuppression and post-chemotherapy relapse via IL-36–inflammatory monocyte axis”的研究论文，该研究表明由 NF-κB 激活的异常 IL-36 产生是小鼠和人类白血病祖细胞 (LP) 的基本特征。
从机制上讲，IL-36 直接激活骨髓中的炎性单核细胞 (IM)，然后阻止清除由 CD8+ T 细胞介导的白血病并促进 LP 生长。在保留 IM 的同时，常见的化疗药物通过 caspase-1 激活刺激残留 LP 产生 IL-36，从而使这种免疫抑制性 IL-36-IM 轴在化疗后持续存在。此外，trabectedin 的 IM 耗竭，加上化疗和 PD-1 阻断，可以协同限制 AML 进展和复发。总的来说，这些结果表明抑制 IL-36-IM 轴是改善 AML 治疗的潜在策略。
急性髓系白血病（AML）是一组常见的造血系统恶性肿瘤，其特征是异常的未成熟髓系原始细胞浸润骨髓（BM）等造血组织，导致正常造血受到严重抑制。尽管大多数 AML 患者最初对包括化学疗法和同种异体骨髓移植 (allo-BMT) 在内的常规疗法有反应，但其中许多患者会在几个月内复发并获得治疗抵抗。纵向研究表明，allo-BMT 后复发的 AML 需要逃避移植物抗白血病免疫排斥反应，而化疗后复发的 AML 没有经历可能恢复的内源性免疫监视所产生的选择压力。
大多数 AML 病例对免疫检查点阻断显示出压倒性的从头抵抗，只有一部分免疫浸润性 AML 病例对 Flotetuzumab 有反应。另一方面，器官移植后慢性免疫抑制大大增加了 AML 发生率。因此，激活针对 AML 的内源性免疫监视具有通过与其他当代治疗模式协同改善 AML 治疗的巨大潜力。
据报道，白血病干/祖细胞及其单核细胞后代都能够抑制和逃避免疫监视。由于化疗在很大程度上避免了白血病干/祖细胞的产生，同时有效地减少了大量的白血病细胞，因此残留的白血病干/祖细胞很可能能够创造一个允许可能复发的免疫抑制微环境。类似地，在白血病传播的早期阶段，一些白血病祖细胞 (LP) 必须抵抗可能的局部免疫监视（例如，在 BM 中）。然而，这些特定情况下的潜在机制仍然定义不明确。
白细胞介素-36α (IL-36α)、IL-36β 和 IL-36γ 的三个功能性旁系同源物以及拮抗剂 IL-36Ra 构成了 IL-36 家族，共享一个IL-36R 和 IL-1RAcP共同组成的受体复合物，IL-36 信号的异常激活参与多种类型自身免疫性疾病的发病机制。虽然在实体瘤中人工表达的 IL-36γ 已被证明可促进 I 型抗肿瘤免疫 ，但其在针对 AML 的免疫监视调节中的作用尚未报道。
在这项研究中，表明以核因子 κB (NF-κB) 通路激活为标志的促炎性 LP 会分泌 IL-36，并且这一特征在化疗后通过化疗刺激的 caspase-1-IL-1β-NF-κB 自分泌信号通路持续存在。从机制上讲，IL-36 激活 BM 内的炎性单核细胞 (IM)，这不仅促进了 AML 细胞的存活和增殖，而且还排除了 CD8+ T 细胞介导的 AML 清除。总的来说，该研究表明抑制 IL-36-IM 轴是改善 AML 治疗的潜在策略。
参考消息：
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abg4167
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