来源：iNature（ID：Plant_ihuman）
RNA 干扰 (RNAi) 是植物和无脊椎动物中的主要抗病毒机制，但在病毒感染后哺乳动物细胞中缺乏可检测的病毒 (v) siRNAs 质疑该途径在哺乳动物免疫中的功能相关性。
2021年9月22日，中科院武汉病毒所/病毒学国家重点实验室周溪团队与复旦大学医学分子病毒学教育部/卫健委重点实验室陆路团队合作研究在Immunity在线发表题为“Inhibition of viral suppressor of RNAi proteins by designer peptides protects from enteroviral infection in vivo”的研究论文，该研究设计了一系列专门针对肠道病毒 A71 (EV-A71) 编码的蛋白 3A，一种 RNAi (VSR) 病毒抑制因子的肽。这些肽在感染细胞中消除了 EV-A71 的 VSR 功能，并导致 vsiRNA 的积累和病毒复制的减少。这些 vsiRNA 是有功能的，正如靶标 RNA 的 RISC 加载和沉默所证明的那样。
VSR 靶向肽 (VTP) 对 EV-A71 以及另一种肠道病毒柯萨奇病毒-A16 感染的影响在删除 RNAi 途径的核心成分 Dicer1 或 AGO2 后被消融。在体内，VTP 治疗通过可检测的 vsiRNA 保护小鼠免受致命的 EV-A71 攻击。该研究结果为 RNAi 在哺乳动物免疫中的功能相关性提供了证据，并提出了传染病的治疗策略。
RNAi是一种在真核生物中高度保守的转录后基因沉默机制，同时也是一种高效的抗病毒天然免疫机制。当病毒感染宿主细胞后，病毒RNA复制所产生的dsRNA被RNAi通路关键蛋白Dicer识别，并切割成病毒来源的小干扰RNA（vsiRNA），这些vsiRNA进一步组装入RNA诱导的沉默复合物RISC，介导被感染细胞内病毒RNA的降解。同时，许多病毒通过编码病毒RNAi抑制子（Viral Suppressor of RNAi, VSR）来拮抗RNAi抗病毒免疫。
2017年，周溪团队的合作研究发现：肠道病毒EV71的非结构蛋白3A具有RNAi抑制（VSR）活性，能阻止Dicer对病毒dsRNA切割及vsiRNA产生；而缺失了3A-VSR活性的EV71突变病毒能在被感染的哺乳动物细胞与体内产生大量vsiRNA，激发RNAi抗病毒反应，从而证明RNAi作为一种抗病毒免疫在哺乳动物中依然存在，并揭示了一种人类病毒逃逸RNAi免疫的机制（Immunity2017）。
此外，他们还发现了黄病毒（登革病毒、乙脑病毒、寨卡病毒等）、SARS-CoV-2、甲病毒、风疹病毒、丙肝病毒等多种重要人类病毒编码的VSR蛋白，并揭示其与宿主RNAi抗病毒通路相互作用的分子机制（CellRes.2019、SciAdv.2020、JVirol.2020、Sci China-Life Sci.2020、Virol Sin.2020、Viruses2021）。
在本研究中，研究团队创新性的提出了靶向VSR、从而释放RNAi抗病毒潜能的药物研发概念。他们以肠道病毒EV71为对象，针对其3A蛋白的VSR关键功能区域设计了数种VSR靶向多肽（VSR-targeting peptide，VTP）。这些VTP能与3A蛋白直接结合，通过竞争作用，在EV71感染的细胞中解除3A对RNAi的抑制，诱导大量病毒vsiRNA的产生；这些vsiRNA进而被组装入RISC，介导被感染细胞内EV71 RNA的降解，高效抑制EV71复制。
更重要的是，VTP在小鼠体内也能释放RNAi抗病毒反应，产生大量vsiRNA，抑制EV71在小鼠全身各器官的复制，拯救病毒感染导致的小鼠死亡与临床症状。同时，VTP所针对的3A蛋白上的靶点区域在多种肠道病毒的3A蛋白中高度保守，研究团队也发现VTP能抑制多种肠道病毒的复制，具有广谱抗肠道病毒活性。
该研究首次证实了通过VTP特异性靶向VSR，可以在病毒感染的细胞与体内有效释放RNAi抗病毒免疫，充分证明了RNAi作为哺乳动物抗病毒免疫在生理和功能上的重要性。更重要的是，从抗病毒药物研发上来说，该研究基于新的抗病毒机制，发现VSR是一类全新的药物靶标，并针对肠道病毒的VSR研发出机制上first-in-class的候选抗病毒药物，为其它重要病毒的抗病毒药物研发提供了新的思路与策略。
此外，针对肠道病毒的VTP具有很低的动物体内毒性与抗原性，较高的热稳定性与蛋白酶稳定性，有望进一步开发为治疗手足口等肠道病毒感染疾病的新型药物。同时，该项研究已申请中国、PCT及美日澳等多国发明专利。
文章链接：
https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(21)00361-7
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