来源：iNature（ID：Plant_ihuman）
由于缺乏有效的治疗选择，转移仍然是肝细胞癌 (HCC) 相关死亡的主要原因。炎症诱导的 HCC 转移的分子机制在很大程度上是未知的。
2021年7月20日，华中科技大学附属同济医院的夏丽敏教授在Hepatology（IF=17.43）在线发表题为“IL-1β-induced Elevation of SLC7A11 Promotes Hepatocellular CarcinomaMetastasis through Upregulating PD-L1 and CSF1”的研究论文，该研究发现溶质载体家族7成员11(SLC7A11) 的表达升高与肿瘤分化差和肿瘤-结节-转移 (TNM) 分期较高呈正相关，表明人类 HCC 的预后较差。SLC7A11 通过输出谷氨酸，降低 α-酮戊二酸 (αKG) 水平来增加 HIF1α 表达。 SLC7A11 通过 αKG-HIF1α 级联上调程序性死亡 1-配体 1 (PD-L1) 和集落刺激因子-1 (CSF1) 的表达。 SLC7A11 在 HCC 细胞中的过表达通过 CSF1/CSF1R 轴促进肿瘤内肿瘤相关巨噬细胞 (TAMs) 和髓源性抑制细胞 (MDSCs) 浸润，而 CSF1 的敲低减弱了 SLC7A11 介导的肿瘤内 TAMs 和 MDSCs 浸润和 HCC 转移。TAM 或 MDSC 的消耗减少了 SLC7A11 介导的 HCC 转移。
CSF1R 抑制剂 BZL945 和抗 PD-L1 抗体的组合阻断了 SLC7A11 诱导的 HCC 转移。此外，白介素 1β (IL-1β) 通过 IL-1R1/ERK/SP1 通路上调 SLC7A11 的表达。 SLC7A11 敲低损害了 IL-1β 促进的 HCC 转移。 Anakinra 是一种 IL-1R1 拮抗剂，可逆转 IL-1β 促进的 HCC 转移。在人 HCC 组织中，SLC7A11 表达与 HIF1α、PD-L1 和 CSF1 表达以及肿瘤内 TAM 和 MDSC 浸润呈正相关。
总之，该研究发现IL-1β 诱导的 SLC7A11 过表达通过 αKG/HIF1α 轴上调 PD-L1 和 CSF1，促进 TAM 和 MDSC 浸润。这种致癌环的中断可能为抑制 SLC7A11 介导的 HCC 转移提供一种有前景的治疗策略。
肝癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）是一种致命的肝脏恶性肿瘤，是癌症相关死亡的第三大原因。尽管肝切除术是一种很有前景的 HCC 治疗策略，但早期复发和转移导致肝癌的治疗效果不尽如人意。
M2 极化的肿瘤相关巨噬细胞 (TAM2) 和髓源性抑制细胞 (MDSC) 是免疫抑制细胞的主要类型。这些细胞在肿瘤部位的聚集通过建立免疫抑制环境导致HCC的发生和发展，并限制了抗肿瘤效率。α-酮戊二酸(α-KG)是三羧酸(TCA)循环和谷氨酸代谢的关键代谢物，在细胞分化、胚胎干细胞维持和癌细胞生长中具有多种功能。溶质载体家族7成员11(SLC7A11)是SLC7氨基酸转运体家族的成员，负责转运谷氨酸和半胱氨酸，调节GSH合成、细胞外氧化还原环境和细胞外谷氨酸水平。
该研究发现炎症细胞因子IL-1β通过IL-1R1/ERK/SP1途径上调转运蛋白SLC7A11表达，SLC7A11的过表达降低了细胞内谷氨酸和αKG的水平，从而破坏了PHD2的激活，抑制了HIFα的降解，导致肝癌细胞表面免疫检查点关键蛋白PD-L1表达上调和趋化因子CSF1表达增多；一方面，PD-L1与CD8+T细胞表面的配体PD1结合抑制T细胞的活性，导致肿瘤免疫逃逸。
文章模式图（图源自Hepatology）
另一方面，CSF1与髓系来源抑制细胞MDSC和肿瘤相关巨噬细胞TAM表面的受体CSF1R结合，招募两种抑制性免疫细胞在瘤内浸润，分泌大量IL-1β形成正反馈调控环路，导致IL-1β- IL-1R1炎症信号通路持续激活，从而促进肝癌转移。CSF1R抑制剂BLZ945与anti-PD-L1联合应用有效抑制SLC7A11介导的肝癌转移。
总之，该研究发现转运蛋白SLC7A11通过调节免疫微环境促进肝癌转移的机制，并率先提出CSF1R抑制剂BLZ945与anti-PD-L1两药联用有效抑制肝癌转移的治疗新策略。
华中科技大学附属同济医院消化内科夏丽敏教授为该论著的独立通讯作者，何嗪博士为第一作者，刘梅教授为共同第一作者。感谢陈孝平院士、张必翔教授、田德安教授、汪道文教授、陈琛教授给予的鼎力支持和帮助！
参考消息：
https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.32062
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