来源：iNature（ID：Plant_ihuman）
多囊肾病 (PKD) 蛋白家族成员 PKD1L3 和 PKD2L1（也称为 TRPP2 或 TRPP3）之间的异聚复合物已成为TRP 样通道表征的原型。PKD 和 TRPP 蛋白之间的多囊蛋白异质复合物或异源四聚体 TRP 样通道的唯一可用结构是 PKD1/2。然而，该复合体的假定通道活动仍然存在争议，阻止了结构引导的机制解释。
2021年8月11日，西湖大学施一公，苏强及圣约翰大学Yu Yong共同通讯在Nature Communications在线发表题为“Structural basis for Ca2+ activation of the heteromeric PKD1L3/PKD2L1 channel”的研究论文，该研究分别以 3.4 Å 和 3.1 Å 的分辨率报告了添加 20 mM Ca2+ 前后 PKD1L3/2L1 复合物的冷冻电镜结构。
异源四聚体具有 1:3 化学计量比的伪对称 TRP 结构，具有不对称选择性过滤器 (SF)，由来自 PKD1L3 的 Lys2069 和来自三个 PKD2L1 亚基的 Asp523 保护。Ca2+ 进入 SF 前庭伴随着 Lys2069 在 PKD1L3 上的摆动。PKD1L3 的 S6 被附近 PKD2L1 (PKD2L1-III) 的 S4-S5 接头向内推，导致细长的细胞内门密封孔域。结构比较和结构引导的诱变分析阐明了 VSD 细胞外侧的非常规 Ca2+ 结合位点，仅一个 PKD2L1 亚基可能导致 Ca2+ 诱导的通道激活。结构引导的诱变研究支持这个非常规位点通过变构机制负责 Ca2+ 诱导的通道激活。
2021年8月3日，清华大学/西湖大学施一公团队在PNAS在线发表题为“Specific electromagnetic radiation in the wireless signal range increases wakefulness in mice”的研究论文，该研究报告了无线范围 EMR 对小鼠睡眠的影响。长时间暴露于由 100-Hz 方脉冲调制的 2.4-GHz EMR 在非热输出水平会导致小鼠清醒时间显著增加。这些小鼠显示相应减少的非快速眼动 (NREM) 和快速眼动 (REM) 时间。相比之下，在相同时间平均输出水平下长时间暴露于未调制的 2.4 GHz EMR 对小鼠睡眠几乎没有影响。这些观察结果将小鼠睡眠结构的改变确定为对长期无线范围 EMR 暴露的特定生理反应（点击阅读）。
2021年3月19日，西湖大学施一公教授研究组在Science正式发表题为“Structure of the Activated Human Minor Spliceosome”的研究论文，该研究是剪接体结构与机理研究的又一个重大突破。该研究首次报道了迄今整体研究知之甚少的次要剪接体的高分辨率三维结构，展示了在剪接反应中的一个关键构象——激活态次要剪接体（activated minor spliceosome，定义为“次要Bact复合物”），整体分辨率高达2.9埃。该结构第一次展示了人源次要剪接体的组成、以及对稀有内含子（U12依赖型内含子）的识别机理，首次揭示了次要剪接体的催化中心以及活性位点，并且通过结构解析鉴定了次要剪接体的全新蛋白组分、揭示了它们对次要剪接体及罕见内含子剪接的重要作用等一系列重要科学问题。此次重大突破，使施一公研究组在继2015年首次解析世界上第一个剪接体结构、2017年解析第一个人源剪接体结构之后，再次成为世界上首个解析了次要剪接体高分辨率三维结构的团队（点击阅读）。
多囊肾病 (PKD) 蛋白家族以创始成员 PKD1 命名，PKD1 最初是在常染色体显性多囊肾病 (ADPKD) 的连锁研究中发现的，该病是最常见的人类遗传病之一。PKD 家族根据序列同源性进一步分为 PKD1 和 PKD2 亚家族。
PKD1 亚家族由 PKD1、PKD1L1、PKD1L2、PKD1L3 和 PKDREJ 组成。每个 PKD1 成员都包含一个 1000-3000 个残基的大型 N 端胞外域 (ECD)、11 个跨膜区段和一个短的胞内 C 端尾 (CTT)。ECD 和 CTT 中的可溶性结构域因不同成员而异。PKD2 亚家族由三个成员 PKD2、PKD2L1 和 PKD2L2 组成，也属于瞬时受体电位多囊蛋白 (TRPP) 家族。PKD2 蛋白可以同源四聚化 或与PKD1 蛋白组装，例如 PKD1/PKD2 和 PKD1L3/PKD2L1 复合物 。
PKD 复合物被假设用作异聚 TRP 样通道，其在许多生理过程中发挥重要作用，例如控制纤毛 Ca2+ 浓度和建立胚胎左右轴。在所有 PKD 异质通道中，PKD1L3/PKD2L1 通道是唯一一个具有门控特性的通道，因此是结构-功能关系研究的良好模型。
PKD1L3 在肝脏和睾丸中的表达水平很高，但其在这些组织中的功能仍然难以捉摸。另一方面，广泛分布的 PKD2L1 参与各种生物过程，包括神经元兴奋性的调节、脑脊液接触神经元的机械感受，以及初级纤毛中的钙稳态和 Sonic Hedgehog 信号传导。异四聚体 PKD1L3/2L1 在负责酸感的味觉受体细胞子集中被发现，并被认为是酸味受体候选者。然而，这一假设最近受到动物研究和 Otop1 质子通道作为主要酸味受体的鉴定的挑战。PKD1L3/2L1 复合物在酸味中的真正作用需要进一步研究。
PKD1L3/2L1 复合物形成钙可渗透的非选择性阳离子通道，PCa:PNa:PMg 的渗透偏好为 ~11:1:0.3。重组表达的复合物可以在应用的酸溶液洗掉后被激活 。它也可以通过瞬时细胞外钙暴露，然后以细胞内 Ca2+ 依赖性方式失活 来门控。尽管有严格的电生理特征，但刺激传感的分子基础仍然难以捉摸，需要高分辨率的结构阐明。
PKD 和 TRPP 蛋白之间的多囊蛋白异质复合物或异源四聚体 TRP 样通道的唯一可用结构是 PKD1/2。然而，该复合体的假定通道活动仍然存在争议，阻止了结构引导的机制解释。因此，该研究专注于 PKD1L3/2L1 结构分析，目的是建立一个原型，用于异质寡聚 TRP 样通道的结构 - 功能关系研究。
在这里，该研究分别以 3.4 Å 和 3.1 Å 的分辨率报告了添加 20 mM Ca2+ 前后 PKD1L3/2L1 复合物的冷冻电镜结构。这些结构揭示了与 PKD1/2 异源复合物不同的选择性过滤器 (SF) 和孔域 (PD)。结构比较和结构引导的诱变分析阐明了 VSD 细胞外侧的非常规 Ca2+ 结合位点，仅一个 PKD2L1 亚基可能导致 Ca2+ 诱导的通道激活。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41467-021-25216-z
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