来源：iNature（ID：Plant_ihuman）
骨髓增生异常综合征 (MDS) 是一组克隆性骨髓干细胞疾病，其特征在于不同程度的血细胞减少、细胞遗传学和分子遗传学异常以及易患急性髓系白血病 (AML)。MDS的治疗主要包括细胞减灭治疗，如传统的AML样化疗、低甲基化剂（HMA）、异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）和根据风险分层进行免疫调节。识别个体化的预后危险因素对于指导最佳治疗很重要。
2021年7月26日，南方医科大学刘启发及戴敏共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=18.19）在线发表题为“Somatic mutations predict prognosis in myelodysplastic syndrome patients with normal karyotypes”的研究论文，该研究确定了四个突变基因——TP53、DNMT3A、FAT1 和 IL-7R 突变，它们与正常核型的 MDS 患者的生存期较短有关，而在异常核型组中只有 TP53 突变被发现是不利的。该研究结果表明，allo-HSCT 可能会改善 TP53 患者的 OS。该研究首次报道了FAT1和IL-7R突变与正常核型MDS患者的不良预后相关，allo-HSCT可能无法克服其不良反应，但这需要大样本量的验证。
本研究的价值受到患者数量相对较少和治疗方案的异质性的限制。然而，在临床实践中，MDS 的不同治疗方案是不可避免的。此外，由于患者被纳入本研究仅取决于样本可用性，该研究结果可能存在一些选择偏差。
2020年8月10日，南方医科大学刘启发团队在LancetOncology（IF=33.75）在线发表题为“Sorafenib maintenance in patients with FLT3-ITD acute myeloid leukaemia undergoing allogeneic haematopoietic stem-cell transplantation: an open-label, multicentre, randomised phase 3 trial”的研究论文，该研究在中国的七家医院进行了一项开放标签、随机的 3 期试验。该研究发现接受异基因造血干细胞移植的 FLT3-ITD 急性髓系白血病患者移植后，索拉非尼维持治疗可减少复发并具有良好的耐受性。该策略可能是 FLT3-ITD 急性髓系白血病患者的合适治疗选择（点击阅读）。
骨髓增生异常综合征 (MDS) 是一组克隆性骨髓干细胞疾病，其特征在于不同程度的血细胞减少、细胞遗传学和分子遗传学异常以及易患急性髓系白血病 (AML)。MDS的治疗主要包括细胞减灭治疗，如传统的AML样化疗、低甲基化剂（HMA）、异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）和根据风险分层进行免疫调节。识别个体化的预后危险因素对于指导最佳治疗很重要。
国际预后评分系统 (IPSS) 及其修订版 (IPSS-R) 已开发用于对 MDS 进行分层，主要取决于外周血参数、细胞形态学和常规细胞遗传学。然而，超过一半的患者核型正常，少数患者在临床实践中没有获得细胞遗传学信息。越来越多的证据表明，体细胞突变也是 MDS 的重要预后危险因素。在这里，该研究调查了体细胞突变对正常核型 MDS 患者预后的影响。
2012 年 10 月至 2019 年 6 月期间，共确定了 366 名连续的新诊断 MDS 患者，其中 304 人被纳入本研究，但 62 名患者的遗传信息缺失。其中女性 124 名，男性 180 名，中位年龄为 51（范围：15-87）岁。根据细胞遗传学将它们分为两组：正常核型组和异常核型组。
140 (46.1%) 名患者具有异常核型。最常见的异常是复杂的核型。281 名患者（92.4%）携带至少一种突变，正常组 148 例（90.2%），异常组 133 例（95.0%）（P = 0.118）。正常组的突变数大于异常组，平均值分别为3.87 ± 2.87和3.12 ± 2.14（P = 0.011）。比较整个队列>5%检测到的突变频率，结果显示ASXL1、CD101、KDM6A、SH2B3和IL-3RA突变在正常组中更常见，而TET2和TP53在异常组中更常见。分析遗传异常之间的相关性，发现复杂核型与TP53突变之间存在正相关。SH2B3 突变显示与 FAT1 和 CD101 突变正相关。
95例患者接受细胞减灭治疗，未行allo-HSCT，包括63例HMAs，30例化疗联合HMAs和2例传统AML样化疗，126例allo-HSCT，其中45例未行细胞减灭术，81例行移植前减瘤术，14例免疫调节，66例支持治疗，3例患者放弃治疗。正常组中接受支持治疗的患者多于异常组（P = 0.001），因为正常组中的低风险患者更多（P < 0.0001）。两组之间的其他治疗没有显著差异（所有P > 0.05）。在接受细胞减灭术的 95 例患者中，正常组 51 例，异常组 44 例，中位周期分别为 4（范围：1-10）和 5（范围：1-12）（P = 0.240）。与野生型相比，TP53突变患者的总体缓解率较低，而EP300突变患者的总体缓解率较高。
诊断后中位随访24（1-86）个月，62例患者发生白血病，其中正常组35例，异常组27例（P = 0.657）。Cox回归分析显示IPSS-R（HR 1.53；P = 0.021）和DDX18（HR 2.67；P = 0.043）突变是整个队列中白血病转化的危险因素，而TET2（HR 5.55；P = 0.034）突变是白血病转化的危险因素。正常核型组和 RUNX1（HR 5.43；P = 0.012）、U2AF1（HR 17.53；P = 0.006）和 DDX18 突变（HR 9.03；P = 0.016）是补充型组中的异常危险因素。
随访期间，175 名患者存活，129 名患者死亡。正常组和异常组的 2 年总生存率 (OS) 分别为 64.8% 和 38.3%（p < 0.0001），异基因造血干细胞移植患者和非异基因造血干细胞移植患者分别为 65.0% 和 47.1%。多变量分析显示，年龄（HR 1.02；P = 0.027）、IPSS-R（HR 1.80；P < 0.0001）、TP53（HR 2.36；P < 0.0001）和DNMT3A（HR 1.80，P < 0.0001）和DNMT3A（HR 1.83, P = 0.044）是风险因素。而allo-HSCT（HR 0.50；P = 0.001）是整个队列中OS的保护因素。
总之，该研究确定了四个突变基因——TP53、DNMT3A、FAT1 和 IL-7R 突变，它们与正常核型的 MDS 患者的生存期较短有关，而在异常组中只有 TP53 突变被发现是不利的。TP53 突变被认为是 OS 的不利因素。该研究结果表明，allo-HSCT 可能会改善 TP53 患者的 OS。一些研究表明 DNMT3A 是一个不利因素，但 allo-HSCT 是否可以在 MDS 中克服它仍不清楚。该研究结果表明 DNMT3A 患者的 OS 没有被 allo-HSCT 改善。FAT1 突变与实体瘤预后不良有关，IL-7R 突变在急性淋巴细胞白血病中的生存率较低。FAT1 和 IL-7R 的预后意义，以及 allo-HSCT 是否可以改善 MDS 的预后突变未见报道。该研究首次报道了FAT1和IL-7R突变与正常核型MDS患者的不良预后相关，allo-HSCT可能无法克服其不良反应，但这需要大样本量的验证。
本研究的价值受到患者数量相对较少和治疗方案的异质性的限制。然而，在临床实践中，MDS 的不同治疗方案是不可避免的。此外，由于患者被纳入本研究仅取决于样本可用性，该研究结果可能存在一些选择偏差。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41392-021-00606-3
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