来源：iNature（ID：Plant_ihuman）
STING 激活的经典模式是通过结合由 DNA 感应器环 GMP-AMP 合酶 (cGAS) 产生的环二核苷酸 2'3'-环 GMP-AMP (cGAMP)，这对微生物感染的先天免疫反应和自身免疫性疾病很重要。对独立于 cGAS 的 STING 激活模式了解较少。
2021年7月21日，德州大学达拉斯西南医学中心闫楠团队在Nature在线发表题为“Tonic prime-boost of STING signalling mediates Niemann–Pick disease type C”的研究论文，该研究通过时空分辨的邻近标记筛选和定量蛋白质组学，将溶酶体膜蛋白 Niemann-Pick C1 型（NPC1）鉴定为 STING 运输的辅因子。NPC1 与 STING 相互作用并将其募集到溶酶体以在人和小鼠细胞中降解。
NPC1 蛋白的缺失还通过阻断溶酶体降解来“增强”STING 信号。Npc1-/- 小鼠的严重神经系统疾病需要启动和增强 STING 信号。Sting1（编码 STING 的基因）或 Irf3 的基因缺失，而不是 Cgas 的基因缺失，显著降低了小胶质细胞的激活，并减轻了 Npc1-/- 小鼠小脑中浦肯野神经元的损失，从而改善了运动功能。该研究确定了一种cGAS 和 cGAMP 独立的 STING 激活模式，它会影响神经病理学，并为 C 型Niemann–Pick病的治疗提供治疗靶点。
另外，2020年7月7日，德州大学达拉斯西南医学中心闫楠团队在Immunity在线发表题为“Interferon-Independent Activities of Mammalian STING Mediate Antiviral Response and Tumor Immune Evasion”的研究论文，该研究生成了 Sting1S365A/S365A突变小鼠，它可以精确地消除 IFN 依赖性活性，同时保留 STING 的 IFN 非依赖性活性。尽管缺乏 STING 介导的 IFN 反应，但 StingS365A/S365A小鼠可防止 HSV-1 感染。这挑战了普遍的观点，并表明 STING 通过不依赖 IFN 的活动控制 HSV-1 感染。转录组学分析揭示了 STING 在巨噬细胞和 T 细胞中广泛存在的不依赖于 IFN 的活动，并且 T 细胞中的 STING 活动主要不依赖于 IFN。在小鼠肿瘤模型中，肿瘤中的 T 细胞经历大量细胞死亡，这部分是由 STING 的 IFN 非依赖性活性介导的。该研究发现肿瘤在 T 细胞中诱导 STING 介导的细胞死亡以逃避免疫控制。总之，该研究数据表明，哺乳动物 STING 具有广泛的 IFN 非依赖性活性，这对于限制 HSV-1 感染、肿瘤免疫逃避以及可能的适应性免疫很重要。
2020年1月13日，德州大学达拉斯西南医学中心闫楠团队在Nature Immunology在线发表题为“Interferon-Independent Activities of Mammalian STING Mediate Antiviral Response and Tumor Immune Evasion”的研究论文，该研究通过直接相互作用将 TOLLIP 确定为 STING 的稳定剂，以防止其降解。Tollip 缺乏导致非造血细胞和组织中 STING 蛋白减少，并使免疫细胞中的 STING 蛋白不稳定，导致 STING 信号传导能力严重减弱。静息态STING的竞争降解机制需要 IRE1α和溶酶体。TOLLIP介导亨廷顿病相关 polyQ 蛋白聚集体的清除。体外异位表达的 polyQ 蛋白或亨廷顿病小鼠纹状体中的内源性polyQ 蛋白将 TOLLIP 与 STING 隔离，导致 STING 蛋白减少和免疫信号减弱。Tollip-/- 还可以改善 Trex1-/- 小鼠中 STING 介导的自身免疫性疾病。总之，该研究结果表明，静息态STING 蛋白水平受到“稳定剂”TOLLIP 和“降解剂”IRE1α-溶酶体之间持续拉锯战的严格调节，两者共同维持组织免疫稳态。
cGAS-STING 通路与多种全身性自身免疫性疾病和炎症性疾病有关，其中一些会影响中枢神经系统。在几乎所有情况下，中枢神经系统的免疫病理学都是由来自细胞核或线粒体的自身 DNA 的异常释放引发的，这会激活 cGAS 以产生 cGAMP。cGAMP 然后直接激活 STING 信号。以 cGAS 和 cGAMP 独立的方式激活 STING 也是可能的，并且之前在 STING 功能获得突变体的研究中已有描述。
STING 的配体依赖性和非配体依赖性激活都需要 STING 从内质网 (ER) 易位到 ER-高尔基体中间区室 (ERGIC) 和高尔基体，之后招募 TANK 结合激酶 1 (TBK1)，它激活干扰素调节因子 3 (IRF3)-干扰素 (IFN) 信号以及不依赖 IFN 的活动。STING 也被募集到溶酶体进行降解，无论是在稳态时还是在激活和运输后，这都会抑制下游 IFN 信号传导。尽管细胞器在调节 STING 运输和免疫信号传导方面很重要，但对每个细胞器上的膜辅因子蛋白以及它们如何调节 STING 信号传导知之甚少。
该研究通过时空分辨的邻近标记筛选和定量蛋白质组学，将溶酶体膜蛋白 Niemann-Pick C1 型（NPC1）鉴定为 STING 运输的辅因子。NPC1 与 STING 相互作用并将其募集到溶酶体以在人和小鼠细胞中降解。
NPC1 蛋白的缺失还通过阻断溶酶体降解来“增强”STING 信号。Npc1-/- 小鼠的严重神经系统疾病需要启动和增强 STING 信号。Sting1（编码 STING 的基因）或 Irf3 的基因缺失，而不是 Cgas 的基因缺失，显著降低了小胶质细胞的激活，并减轻了 Npc1-/- 小鼠小脑中浦肯野神经元的损失，从而改善了运动功能。该研究确定了一种cGAS 和 cGAMP 独立的 STING 激活模式，它会影响神经病理学，并为 C 型Niemann–Pick病的治疗提供治疗靶点。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41586-021-03762-2
本文版权归原作者所有，文章内容不代表平台观点或立场。如有关于文章内容、版权或其他问题请与我方联系，我方将在核实情况后对相关内容做删除或保留处理！