癌细胞的多药耐药性（MDR）是导致癌症患者药物治疗失败及死亡的关键因素。癌细胞中的三磷酸腺苷（ATP）结合盒（ABC）转运蛋白家族可通过将抗癌药物转运出癌细胞来介导癌症的MDR，因此也被称作“多药耐药蛋白”。多药耐药蛋白7（MRP7或ABCC10）是ABC转运蛋白家族中相对较新的成员，其结构和功能研究都还不够深入。
美国圣约翰大学陈哲生教授团队在Wiley发行的MedComm上发表论文“Insights on the structure–function relationship of humanmultidrug resistance protein 7 (MRP7/ABCC10) from molecular dynamics simulations and docking studies”，通过分子动力学模拟和对接研究分析人多药耐药蛋白7（MRP 7 / ABC10）的结构与功能关系，成功构建了人类MRP7的同源性模型，阐明了MRP7的结构特征和转运机制，为抗癌药物开发及癌症患者临床治疗提供新的重要理论支持[1]。
MRP7/ ABCC10于2001年从表达序列标签数据库中首次发现，具有转运性质，已被确定为包括长春花生物碱和紫杉烷类化 合物在内的多种抗癌药的外排泵[2,3]。研究表明，MRP7基因表达的下调可增强细胞对化疗药物的敏感性，在获得性MDR和某些癌症的预后中起着重要作用[4]。
为了解MRP7的结构特征，本文首先使用蛋白BLAST算法确定最佳蛋白模板用于MRP7同源建模。结果发现多药耐药蛋白1（MRP1或ABCC1）蛋白序列与人MRP7蛋白具有最高的一致性。因此我们使用MRP1的冷冻电镜结构构建并验证了人MRP7的同源模型（图1）。通过分子分子动力学模拟分析，发现MRP7的分子动力学属性与其他ABC转运蛋白类似，跨膜区域（TMD）和核苷酸结合区（NBD）结构相对稳定，连接TMD2与NBD1的linker结构与蛋白分子动力学的整体不稳定性影响最大。
图1Sequence alignment of MRP1 and MRP7
作者使用已知的MRP7底物和抑制剂以及非调节剂进行分子对接分析，并首次预测了MRP7底物和抑制剂的相互作用模式（图2），同时也将MRP7与MRP1蛋白进行对比研究，以分析其药物转运谱差异的原因。分子对接结果显示，紫杉醇在MRP 7同源模型中结合分数高于MRP1，而甲氨蝶呤在MRP1结构中的对接分数高于MRP7（图3）。而相关体外实验也表明，MRP7高表达细胞中紫杉醇的半抑制浓度显著降低，但甲氨蝶呤半抑制浓度无显著变化；MRP1高表达细胞中甲氨蝶呤半抑制浓度显著降低，而紫杉醇半抑制浓度在MRP1高表达细胞中无显著变化。
图2 Functional validation of the MRP7 homology model by docking with experimentally validated drugs
图3 Paclitaxel/methotrexate docked with MRP7- and MRP1- binding pockets
综上所述，本研究通过分子动力学模拟和对接研究，建立了人MRP7同源模型，分析了MRP7的结构特征、转运机制和分子相互作用模式。该研究可能为未来相关癌症患者的临床治疗提供新的理论支撑，为临床医生选择抗癌药物提供参考，以制定和优化化疗方案，降低联合化疗中的协同毒性，从而降低癌症患者的MDR，提高治疗效果和患者生存率。
参考文献
[1] Wang J-Q, Cui Q, Lei Zi-N, et al. Insights on the structure–function relationship of human multidrug resistance protein 7 (MRP7/ABCC10) from molecular dynamics simulations and docking studies.MedComm. 2021;1–15.https://doi.org/10.1002/mco2.65
[2]Chen Z-S, Hopper-Borge E, Belinsky MG, Shchaveleva I, Kotova E, Kruh GD. Characterization of the transport properties of human multidrug resistance protein 7 (MRP7, ABCC10).Mol Pharmacol. 2003;63(2):351-358.8.
[3]Robles-Fernandez I, Rodriguez-Serrano F, Alvarez P, et al. Anti-tumor properties of natural compounds and related molecules.Recent Pat Anti-Canc. 2013;8(3):203-215
[4]Wu K, Yang Y, Zhao J, Zhao S. BAG3-mediated miRNA let-7gand let-7i inhibit proliferation and enhance apoptosis of human esophageal carcinoma cells by targeting the drug transporterABCC10.Cancer Lett.2016;371(1):125-133.
引用论文
Wang J-Q, Cui Q, Lei Zi-N, et al. Insights on the structure–function relationship of human multidrug resistance protein 7 (MRP7/ABCC10) from molecular dynamics simulations and docking studies.MedComm. 2021;1–15.https://doi.org/10.1002/mco2.65 [Health Sciences]
原文刊载于【OALandscape】公众号
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