来源：iNature（ID：Plant_ihuman）
钙螯合蛋白 (Casqs)，包括 Casq1 和 Casq2 同种型，缓冲 Ca2+ 并分别调节其在骨骼肌和心肌的肌浆网 (SR) 中的释放。与 CASQ1 或 CASQ2 突变相关的人类遗传性疾病包括恶性高热/环境中暑 (MH/EHS) 和儿茶酚胺能多形性室性心动过速。然而，患有 MH/EHS 事件的患者经常患有心律失常，其潜在机制仍然未知。
2021年6月24日，首都医科大学罗大力团队在Circulation（IF=23.60）在线发表题为“Functional Calsequestrin-1 Is Expressed in the Heart and Its Deficiency Is Causally Related to Malignant Hyperthermia-Like Arrhythmia”的研究论文，该研究发现与 MH/EHS 患者一样，Casq1-KO 和 Casq1-CKO 小鼠在暴露于 2% 异氟醚（isoflurane）后具有更快的基础心率和室性心动过速，而丹曲林（dantrolene）可以缓解这种情况。离体的 Casq1-KO 心脏也发生了基底窦性心动过速和心室异位电触发。因此，来自 Casq1-CKO 小鼠的心室心肌细胞显示出丹曲林敏感性增加的 Ca2+ 波和对异氟醚舒张期过早的 Ca2+ 瞬变/振荡。具有 Casq1 敲低的 NRVM 对异氟醚具有增强的自发 Ca2+ sparks/瞬变，而过表达 Casq1 的细胞表现出减少的 Ca2+ sparks/瞬变，这在 Casq1 的 C 端截断 9 个氨基酸的细胞中不存在。
结构评估表明，大多数 Casq1 蛋白以聚合物形式存在，并与心室 SR 中的 RyR2 发生物理相互作用。Casq1 同种型也在人心肌中表达。从机制上讲，暴露于 2% 异氟醚或在 41ºC 下加热会诱导小鼠心室和骨骼肌组织中的 Casq1 寡聚化，导致 Casq1/RyR2 相互作用减少并增加心室中的 RyR2 活性。
总之，Casq1 在心脏中表达，在那里它调节 SR Ca2+ 释放和心率。Casq1 缺乏通过触发诱导的 Casq1 寡聚化和解除其对 RyR2 介导的 Ca2+ 释放的抑制作用，独立引起 MH/EHS 样室性心律失常，从而揭示了一种新的遗传性心律失常和 MH/EHS 心律失常发生的新机制。
肌浆网 (SR) 中 Ca2+ 处理蛋白的功能障碍是各种心脏病患者获得性心律失常和遗传缺陷患者遗传性心律失常的关键病理特征之一。编码ryanodine受体 2 (RyR2) 的基因突变，心肌 SR 中 Ca2+ 释放通道的一个组成部分和 calsequestrin-2 (CASQ2)，一种 Ca2+ 缓冲蛋白，主要导致人儿茶酚胺能多形性室性心动过速 (CPVT)，这是一种遗传性心律失常疾病，其特征在于运动或压力引起的心室在未经治疗的患者中具有高致死率的心动过速。
舒张期过早自发性 SR Ca2+ 释放、Na+/Ca2+ 交换的激活和延迟后去极化 (DAD) 的产生被认为是 CPVT 的高心动过速风险。MH/EHS 是一种遗传性亚临床肌病，伴有心动过速、高碳酸血症、肌肉由挥发性麻醉剂、去极化肌肉松弛剂和剧烈运动或热引发的僵硬、体温过高、酸中毒和横纹肌溶解症。如果不及时治疗，这种综合征在高达 80% 的病例中是致命的。Dantrolene 是一种 RyR 拮抗剂，是专门用于治疗 MH/EHS 的药物，对于患有 MH/EHS 发作的患者，其存活率为 90%。
Casqs 是 SR Ca2+ 储存蛋白，可在横纹肌细胞膜去极化时维持足够的 Ca2+ 释放。此外，Casqs 通过triadin 和junctin 物理连接到RyR，形成四元复合物以调节Ca2+ 释放通道功能。Casq1 和Casq2 丰度或功能的缺陷导致SR Ca2+ 缓冲受到干扰并破坏RyR活动，从而产生不受控制的 SR Ca2+ 释放、心脏中 CPVT 细胞能量产生的大量增加。
此外，已发现另一种常染色体显性遗传病称为肾小管聚集性肌病 (TAM) 与 CASQ1 突变导致的CASQ1 聚合和 SR 形态变化有关，这些患者通常具有异常的 SR 储存和异常的 Ca2+ 释放/进入和随之而来的弥漫性肌痛、肌肉无力和运动后疲劳。此外，发现 D244G 和 M87T 的可遗传 CASQ1 突变体分别与 TAM 和 MH 患者相关。它们显示出完全不同的 CASQ1 聚合行为。这些 CASQ1 丰度和构象变化与多种遗传性骨骼疾病之间无法解释的关联反映了其在调节 SR 完整性和 Ca2+ 稳态方面的重要性和复杂性。
为什么大多数遗传性肌病会导致明显的心脏疾病仍然令人费解。此外，超过 60% 的 MH/EHS 发作患者在体温和血气指标正常或异常情况下有心动过速的迹象。虽然尚未在心脏中检测到 CASQ1 蛋白表达，但人类心脏中 CASQ1 基因表达的线索和大鼠心室已被揭示，并且发现 CASQ1 内含子 2 中的变体与白种人人群中较快的静息心率相关。因此，骨骼亚型 CASQ1 也在心脏中表达。作为一种独立的致病因素，其变化会在触发暴露后诱导 MH/EHS 受试者的异常 Ca2+ 信号和心律失常。
在本研究中，生成了常规 (Casq1-KO) 和心脏特异性 Casq1 敲除 (Casq1-CKO) 小鼠。与 MH/EHS 患者一样，Casq1-KO 和 Casq1-CKO 小鼠在体内暴露于 2% 异氟醚和体外基底室异位电触发下表现出基底窦性心动过速和室性心动过速。Casq1-CKO 心室心肌细胞具有显著的细胞内 Ca2+ 障碍，包括在体外暴露于异氟醚时增加的 Ca2+ 波和舒张期过早的 Ca2+ 瞬变。
此外，异氟醚处理诱导小鼠心室中的 Casq1 寡聚化，导致 Casq1 和 RyR2 之间的相互作用减少。为了研究体内涉及的可能机制，该研究使用了 Casq1 敲低或全长 Casq1 或 Ca2+ 结合域截短的 Casq1 过表达的新生大鼠心室肌细胞 (NRVM)。这些结果支持MH/EHS的诱导剂异氟醚或加热可导致Casq1解聚并降低对RyR2介导的Ca2+释放的抑制作用，导致MH/EHS心律失常发生的高风险的发现。
参考消息：
https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.121.053255
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