来源：iNature（ID：Plant_ihuman）
非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 相关的肝细胞癌和肝脏疾病已成为发达国家需要肝移植的主要原因。脂毒性通过引起内质网应激和破坏蛋白质稳态在 NASH 进展中起着核心作用。尽管已经进行了许多旨在阐明 NAFLD 病因的研究，但尚未批准任何药物疗法。因此，迫切需要探索 NASH 进展的潜在机制，以确定其治疗的潜在分子靶点。
2021年6月18日，空军军医大学窦科峰及王琳共同通讯在CellMetabolism在线发表题为“Tripartite motif 16 ameliorates nonalcoholic steatohepatitis by promoting the degradation of phospho-TAK1”的研究论文，该研究为了确定减轻脂毒性有害后果的关键分子，进行了综合多组学分析，并将 E3 连接酶TRIM16 确定为候选分子。
特别是，该研究发现小鼠 NASH 模型中的脂质积累和炎症因 TRIM16 过表达而减轻，但因缺失而加剧。多组学分析表明，TRIM16 通过减弱丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 信号通路的激活来抑制 NASH 进展；具体而言，通过优先与磷酸化 TAK1 相互作用以促进其降解。总之，这些结果表明 TRIM16 是治疗 NASH 的有希望的治疗靶点。
非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 是全球慢性肝病最常见的原因，尤其是在发达国家。如果没有有效的治疗，NAFLD 可能会发展为非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)，进而可能导致肝细胞癌和一系列代谢紊乱。在过去的几十年中，NASH 已成为美国肝移植需求的主要原因。尽管已经进行了许多旨在阐明 NAFLD 病因的研究，但尚未批准任何药物疗法。因此，迫切需要探索 NASH 进展的潜在机制，以确定其治疗的潜在分子靶点。
脂毒性是脂质过度积累的结果，是 NASH 病因的主要因素。肝细胞中增加的脂毒性会导致各种有害影响，包括细胞内接头和激酶的异常激活，已知它们会传输和放大上游信号。当异常激活时，它们会触发下游信号级联反应，最终导致细胞损伤或死亡。因此，旨在抑制关键接头和激酶广泛激活的策略已成为减缓 NASH 进展的潜在方法。
泛素-蛋白酶体系统广泛介导生物过程中的蛋白质稳定性和功能。因此，发现可以控制 NASH 进展的关键泛素化相关调节剂是有建设性的。为了实现这一目标，研究人员对基于细胞的肝细胞脂毒性模型进行了 RNA 测序 (RNA-seq)，并在差异表达的基因中寻找泛素化相关分子。这种方法导致了 E3 连接酶TRIM16的发现。
文章模式图（图源自Cell Metabolism）
TRIM16 属于 TRIM 蛋白家族。TRIM 蛋白是一组非常有趣的包含RING结构域的 E3 连接酶，它们在细胞生物学和免疫中发挥多种功能。然而，TRIM16 没有经典的 RING 域，而是通过 B 盒域发挥其泛素化功能。作为 E3 连接酶，TRIM16 通过促进该途径中关键调节因子的泛素化来调节自噬以维持细胞稳态。TRIM16 还通过泛素化抑制各种肿瘤的恶性行为。此外，TRIM16 可以调节角质形成细胞分化和 IL-1β 分泌。然而，之前没有研究报告过 TRIM16 在 NASH 进展中的作用。
在这项研究中，表明 TRIM16 对脂毒性反应显著上调，并且它减轻了高脂肪饮食 (HFD) 和高脂肪和高胆固醇 (HFHC) 饮食诱导的 NAFLD 中的肝脂肪变性、炎症和纤维化小鼠模型。从机制上讲，表明 TRIM16 通过优先与磷酸化的 TGF-β 活化激酶 1 (TAK1) 相互作用并通过催化 K48 连接的泛素化促进其降解来减弱丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 信号通路的激活。此外，该研究表明腺相关病毒 8 介导的 TRIM16 过表达可改善小鼠的脂肪性肝炎和肝损伤，而TRIM16缺失会恶化这种病理。总的来说，该研究表明 TRIM16 是一种特定的 TAK1 调节器，可以在 NASH 中作为治疗的潜在靶标。
参考消息：
https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(21)00270-9
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