来源：iNature（ID：Plant_ihuman）
53BP1 激活非同源末端连接 (NHEJ) 并抑制 DNA 双链断裂 (DSB) 的同源重组 (HR) 修复。53BP1 从 DSB 中解离并随后激活 HR，这是一种比 NHEJ 更不容易出错的途径，有助于在 DNA 复制过程中保持基因组完整性；然而，潜在的机制尚未完全了解。
2021年6月18日，梅奥诊所，南昌大学及复旦大学等多单位合作，黄浩杰，Georges Mer及叶定伟共同通讯在Science Advances在线发表题为“ATM-phosphorylated SPOP contributes to 53BP1 exclusion from chromatin during DNA replication”的研究论文，该研究证明E3 泛素连接酶 SPOP 通过从 DSB 中排除 53BP1 ，在细胞周期的 S 期促进 HR。
为应对 DNA 损伤，ATM 激酶催化的 SPOP 磷酸化导致 SPOP 的构象变化，通过 X 射线晶体结构显示，稳定其与 53BP1 的相互作用。53BP1 结合的 SPOP 诱导 53BP1 的多泛素化，通过含有 valosin 的蛋白质/p97 分离酶复合物从染色质中提取 53BP1。该研究工作表明，SPOP 通过从染色质中去除 53BP1 来促进 DNA 复制过程中 NHEJ 的 HR 修复。癌症衍生的 SPOP 突变会阻止 SPOP 与 53BP1 的相互作用，从而导致 HR 缺陷和染色体不稳定。
DNA 双链断裂 (DSB) 是有害的 DNA 损伤，与染色体易位和癌症有关。DSB 通过非同源末端连接 (NHEJ) 和同源重组 (HR) 两种主要途径进行修复。DNA 损伤反应 (DDR) 蛋白 53BP1调节这些 DSB 修复途径。53BP1（p53 结合蛋白 1）通过促进断裂 DNA 末端的长距离连接来促进 NHEJ，同时它通过抑制 DNA 末端切除产生 3' 单链 DNA (ssDNA) 悬垂来对抗 HR，这是搜索所必需的同源模板。
依赖于 ATM-H2AX-NBS1-MDC1-RNF8-RNF168 DSB 信号轴，53BP1 通过结合组H4K20me2和H2AK15ub定位到染色质。在 DSB 中，53BP1 通过与 PTIP 和 RIF1 的相互作用抑制 DNA 末端切除，RIF1 募集到断裂位点的 ssDNA 结合屏蔽复合物（REV7、SHLD1、SHLD2 和 SHLD3），保护 ssDNA 免受末端切除核酸酶的降解。
广泛的努力集中在了解如何促进或防止响应 DSB 的 53BP1 染色质募集。许多调控机制已被发现，包括染色质提取或降解 L3MBTL1、JMJD2A 和 MBTD1，这三种蛋白质与 53BP1 竞争结合 H4K20me2；TIP60 介导的组蛋白 H4 在 lysine-16 (H4K16ac) 和 H2A lysine-15 (H2AK15ac) 处乙酰化，这是两种抑制 53BP1 与染色质结合的翻译后修饰；以及 53BP1 串联 Tudor 结构域与 TIRR 的直接相互作用，这会阻断 53BP1 的 H4K20me2 结合表面 。
在 53BP1 募集到染色质之前，这些不同的机制对 DNA 修复途径的选择、HR 与 NHEJ 有影响。在 DNA 复制期间，当姐妹染色单体指导修复过程时，染色质结合的 53BP1 中会发生从容易出错的 NHEJ 到更准确的 HR 途径的转换。随着细胞过渡到细胞周期的 S 期，H4K20me2 的稀释有助于减少复制后染色质中的 53BP1 位点。同时，BRCA1 通过其 BARD1 与 H4K20me0 相互作用，从而被招募到复制后染色质。鉴于大部分 H4K20me2 仍处于 S 期，因此必须存在控制从染色质中去除 53BP1 的其他机制。
SPOP 基因在人类癌症中经常发生突变，例如前列腺癌和子宫内膜癌。SPOP编码 Cullin3 (CUL3)–RING-box 1 (RBX1) E3 泛素连接酶 (CRL) 复合物的底物结合接头。生化和小鼠遗传研究已经确定了许多与前列腺癌相关的蛋白质作为 SPOP 的降解底物，例如雄激素受体、BMI1、SRC3、TRIM24 和 BRD4 。SPOP也参与调节基因组稳定性；然而，SPOP 如何控制基因组稳定性尚不清楚。
在本研究中，表明SPOP 作为 E3 泛素连接酶发挥作用，主要在 S 期与 53BP1 结合并催化 53BP1 的 K29 连接多泛素化。SPOP 依赖性 53BP1 多泛素化触发 53BP1 从染色质中的分离，从而促进 HR 通过 NHEJ 修复 DNA。该研究展示了在染色质参与的 53BP1 的背景下，HR 对 NHEJ 的“承诺后”选择。
参考消息：
https://advances.sciencemag.org/content/7/25/eabd9208
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