2021年12月8日，浙江大学医学院戈万忠团队与管敏鑫团队合作在生物学领域影响力极高的学术期刊《核酸研究》（Nucleic Acids Research）在线发表了线粒体tRNA合成酶缺陷导致发育迟缓及癫痫的机理。该研究着眼于线粒体功能障碍与癫痫之间的关系，通过构建疾病果蝇动物模型，系统的阐述了FARS2缺陷导致发育迟缓和癫痫的分子机制，并且为癫痫相关的遗传因素的筛选提供了新的研究途径（原文链接：https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkab1187/6456221）。
癫痫是大脑神经元突发性异常放电，导致短暂的大脑功能障碍的一种慢性疾病。普通人群中癫痫的患病率约为7‰，在中国癫痫已经成为仅次于头痛的第二大常见神经性疾病。据报道，FARS2基因突变主要与中枢神经系统疾病相关，患者表现为早发型癫痫性脑病、遗传性痉挛截瘫及发育迟缓等。FARS2蛋白是线粒体tRNAPhe氨酰化合成酶，它负责催化线粒体体tRNAPhe发生氨酰基化，并装载上苯丙氨酸残基，进而行使tRNA转运功能。
本研究利用CRISPR/CAS9技术以及UAS/GAL4系统，构建了FARS2缺陷的果蝇模型，发现FARS2缺陷果蝇存在明显的发育迟缓现象。且神经特异性FARS2缺陷的成年果蝇除发育迟缓以外，亦表现出了大脑变小和癫痫等表型。后续研究表明FARS2缺陷导致线粒体tRNAPhe氨酰化水平降低、线粒体tRNA代谢异常、线粒体复合体水平降低、呼吸链复合体酶活性降低，线粒体功能障碍进而影响细胞的生长发育。
进一步地，本研究在FARS2缺陷的果蝇背景下，过表达人类FARS2野生型基因或携带致病性突变基因。发现人类野生型FARS2基因能够部分拯救果蝇FARS2缺陷造成的发育障碍，而携带p.G309S突变和p.D142Y突变的果蝇则表现出明显的发育迟缓。其中携带p.G309S突变的果蝇在行为上表现出癫痫，而携带p.D142Y突变的果蝇的攀爬能力明显下降。上述表型均与已报道的病例表型一致，表明该方法能够用于发育障碍及癫痫相关疾病的模拟与遗传因素的筛查。
该研究工作获得国家重点研发计划、国家自然科学基金等的支持。浙江大学遗传所博士研究生范文露为本文的第一作者，浙江大学遗传学研究所管敏鑫教授和浙江大学医学院附属妇产科医院戈万忠研究员为本文共同通讯作者。