由于溶酶体细胞死亡（LCD）对于耐凋亡和耐药性肿瘤具有优异的治疗作用，溶酶体被认为是实现抗癌疗法的一种关键靶标。然而，与其他抗癌药物一样，目前已见报道的溶酶体靶向药物因其较低的肿瘤选择性而无法进一步发展。而纳米递送平台的构建被大量研究证明能够有效强化药物在体内的抗癌效力。不仅如此，纳米体系还有望将溶酶体靶向药物与其他抗癌药物结合，利用不同的抗癌机制发挥联合抗癌作用。因此，发展在溶酶体中具有受激释放药物行为的多功能联合型纳米体系就变成了当务之急。
近期，唐本忠院士、王东副教授等人设计构建了多样化纳米体系，具有肿瘤细胞靶向、肿瘤微环境刺激响应、荧光成像、溶酶体靶向化疗、核靶向化疗等多种功能。在这一设计中，研究利用功能化两亲性聚合物装载阿霉素和具有聚集诱导发射（AIE）特征的溶酶体特异性靶向药物，所形成的诊疗体系可展现协同抗癌效果和对耐药性肿瘤细胞的显著抑制。相关工作以“A Nanotheranostic System Combining Lysosomal Cell Death and Nuclear Apoptosis Functions for Synergistic Cancer Therapy and Addressing Drug Resistance”为题发表在Advanced Functional Materials。
【文章要点】
一、纳米诊疗体系的组成
为了设计制备上述纳米诊疗体系，作者首先合成了具有AIE活性、溶酶体靶向药物（TM）。接着，利用具有肿瘤细胞靶向和pH响应功能的两亲性聚合物Biotin-PEG-Hyd-PCL、mPEG-Hyd-PCL-CIN装载TM和化疗药物阿霉素（DOX）来构建多功能纳米材料（TD NPs）。这一纳米体系不仅展现出了可控的药物释放行为，还具有荧光成像能力和协同化疗效力。更重要的是，TM和DOX之间还能产生荧光共振能量转移现象，可以提升DOX的溶酶体逃逸能力，发挥更佳的化疗效果。
图1 纳米体系TD NPs的构建及其治疗示意图
二、溶酶体靶向和核凋亡
细胞层面的大量实验证明，与肿瘤细胞共孵育后，TM自由扩散进入细胞，并能够优先富集在溶酶体中。TM不仅具有AIE特征，还可以导致溶酶体破裂，因此被认为是一种潜在的溶酶体靶向药物。而DOX则是一种在细胞核中通过插入DNA诱导细胞核凋亡来实现抗癌的化疗药物，细胞毒性实验表明，TM和DOX的共装载可展现出协同性的细胞杀伤效力。不仅如此，基于荧光共振能量转移原理，TM的发射能量可被转移至DOX，从而可为追踪药物的分布和释放提供机会。最后，借助TM诱导溶酶体破裂和溶酶体细胞死亡的能力，TD NPs还能够逆转细胞的耐药性，从而显著提高对耐药肿瘤细胞的杀伤能力。
图2 TM的溶酶体靶向能力和DOX的促细胞核凋亡功能
原文刊载于【高分子科学前沿】公众号
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