来源：iNature（ID：Plant_ihuman）
炎症性肠病 (IBD) 影响全球 0.3% 的人口，但其病因仍知之甚少。抗炎治疗显示出巨大的成功，但只有 60% 的 IBD 患者从中受益，这表明需要新的靶点。
2021年7月21日，上海交通大学李保界，沈蕾及刘慧娟共同通讯在Science Translational Medicine（IF=17.96）在线发表题为“A resident stromal cell population actively restrains innate immune response in the propagation phase of colitis pathogenesis in mice”的研究论文，该研究报告了可能针对 IBD 治疗的结肠炎发病机制中内在反调节机制的发现。响应微生物入侵，常驻波形蛋白+基质细胞，即由 Twist2 遗传标记的结缔组织细胞，在疾病的传播阶段被激活，但在开始和消退阶段不激活，并成为前列腺素 E2 (PGE2) 的主要来源。PGE2 诱导需要不依赖核因子 κB 的 TLR4-p38MAPK-Cox2 通路激活。消融 Twist2 细胞中的每个通路基因，但不是 Rela 或 Tgfb1，增强了 M1 巨噬细胞极化和粒细胞/T 辅助 1 (TH1)/TH17 浸润和加重结肠炎的发展。在 PGE2 产生有缺陷的小鼠模型中，PGE2 给药可改善结肠炎，但在 PGE2 诱导正常的动物中则无此效果。
对临床样本和公共领域数据的分析显示，在大约 60% 的活动性克罗恩病或溃疡性结肠炎患者中，Cox2（PGE2 生物合成的限速酶）在发炎组织中的表达增加，尤其是在结肠波形蛋白+Twist2+ 基质细胞中。此外，Cox2 蛋白表达与疾病严重程度呈负相关，表明基质细胞参与 IBD 发病机制。因此，该研究揭示了结肠炎炎症中的一个主动免疫途径，该途径可用于治疗 PGE2 产生缺陷的 IBD 患者。
炎症性肠病 (IBD) [包括克罗恩病 (CD) 和溃疡性结肠炎 (UC)] 患者的慢性炎症会增加患结直肠癌和其他严重并发症的风险。炎症是一种招募免疫细胞以消灭病原体或受损细胞的防御反应，大致可分为起始/发作、传播/高峰和消退阶段 。由于基因突变或环境损害，肠道微生物组组成的变化、上皮屏障的破坏或错误的免疫反应会导致持续性炎症，从而导致 IBD。主要的 IBD 治疗范例包括各种免疫抑制剂，但 40% 的患者对这些治疗没有反应。激活内源性免疫抑制机制是一种替代方法，但对结肠炎炎症的负调节了解较少。
新兴研究表明，结肠炎症的消退涉及免疫细胞，例如 M2 巨噬细胞和调节性 T (Treg) 细胞，以及抗炎细胞因子，例如转化生长因子 -β (TGFβ)。据报道，炎症的消退是通过从前列腺素 E2 (PGE2) 转换为脂氧素而启动的，脂氧素分别通过 Cox1/Cox2 和脂氧合酶从花生四烯酸中衍生出来。Cox1 是组成型表达的，而 Cox2 由炎性细胞因子通过巨噬细胞和上皮细胞中的 Toll 样受体 (TLR)-核因子κB (NF-κB) 通路诱导。
尽管 PGE2 被认为通过帮助免疫细胞浸润和 T 辅助细胞 17 (TH17) 分化而产生促炎作用，但最近的研究表明 PGE2 也可以抑制 T 细胞和其他免疫细胞的激活 ，缺失Ptgs2（编码 Cox2）在循环/常驻骨髓细胞而非肠上皮细胞中增加对葡聚糖硫酸钠 (DSS) 诱导的结肠炎的易感性。因此，PGE2 在 IBD 发病机制中的功能可能是细胞和/或阶段特异性的。巧合的是，Cox2 抑制剂，包括阿司匹林在内的非甾体抗炎药 (NSAID)，对 IBD 患者显示出正面或负面影响。
结肠上皮层下方是固有层，其中含有丰富的间充质基质细胞 (MSC)，包括肌成纤维细胞、周细胞和几组基质细胞。这些中胚层来源的细胞可以被 Gli-1、Twist2、Col1α2（胶原蛋白 I 型 Alpha 2）、α-平滑肌肌动蛋白（αSMA）或 Col6 进行遗传标记，但这些遗传标记与基质群的关系仍不清楚。作为结缔组织的组成部分，基质细胞研究得最充分的功能是通过分泌分子如 Wnt、胰岛素样生长因子 1和肝细胞生长因子支持上皮细胞稳态和再生。肌成纤维细胞产生的 PGE2 还可以通过 β-连环蛋白和 YAP（Yes 相关蛋白）信号促进上皮细胞增殖，而不直接影响免疫细胞浸润或炎症。此外，位于隐窝顶部的表达 PGE2 的基质细胞 (PSC) 可以重新定位到结肠干细胞附近以帮助修复。
该研究表面常驻波形蛋白 + 基质细胞群通过抑制免疫细胞活化和/或 PGE2 浸润在抑制结肠炎炎症中发挥积极作用。PGE2 合成主要发生在增殖期的结肠基质细胞中，需要不依赖 NF-κB 的 TLR4-p38MAPK-Cox2 通路。该途径的缺陷导致 M1 巨噬细胞过度活化、TH1 和 TH17 细胞浸润以及结肠炎加重，这可以通过在小鼠模型中使用 PGE2 来挽救。
对公共RNA 测序 (RNA-seq) 数据集和患者样本的分析表明，大约 60% 的 IBD 患者在发炎组织中显示出 Cox2 诱导，尤其是在波形蛋白 + Twist2 + 基质细胞中，并且 Cox2 表达与 IBD 严重程度呈负相关，表明基质产生的 PGE2 抑制 IBD 患者的发作。因此，这项研究揭示了常驻基质细胞中的炎症抑制机制，该机制有助于 IBD 发病机制，并且可以探索治疗部分 IBD 患者。
参考消息：
https://stm.sciencemag.org/content/13/603/eabb5071
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